手性, 手性藥物及手性合成

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1、手性，手性藥物及手性合成胡文浩，周靜（華東師范大學(xué)化學(xué)系，上海200062）摘要:手性是自然界的屬性，也是人類賴以生存的本質(zhì)屬性之一，在生命過程中發(fā)生的各種生化反應(yīng)過程均與手性的識別和變化有關(guān)，從而聯(lián)系到藥物的手性，由于手性藥物的對映異構(gòu)體的藥效也有差別，導(dǎo)致在藥物合成過程中不對稱合成成為重中之重。以烏苯美司為例，介紹了原料手性誘導(dǎo)合成和不對稱催化合成方法，提出了不對稱多組分反應(yīng)在烏苯美司合成中的新應(yīng)用。關(guān)鍵詞：手性，手性藥物，手性合成，不對稱催化，烏苯美司文章編號：1005－6629(2009)0

2、5－0001－03中圖分類號：G633.8文獻標識碼：B手性是自然界的屬性。手性（英文名為chirality,源自希臘文cheir）是用來表達化合物分子結(jié)構(gòu)不對稱性的術(shù)語。人的手是不對稱的，左手和右手相互不能疊合，彼此是實物和鏡像的關(guān)系，這種關(guān)系在化學(xué)中稱為“對映關(guān)系”，具有對映關(guān)系的兩個物體互為“對映體”?；衔锏氖中耘c其空間結(jié)構(gòu)有關(guān)，因為化合物分子中的原子的排列是三維的。例如，圖1中表示乳酸分子的結(jié)構(gòu)式1a和1b，雖然連接在中心碳原子上的4個基團，即H,COOH,OH和CH3都一樣，但它們卻是不

3、同的化合物。它們之間的關(guān)系如同右手和左手之間的關(guān)系一樣，互為對映體[1]。手性是人類賴以生存的自然界的本質(zhì)屬性之一。生命現(xiàn)象中的化學(xué)過程都是在高度不對稱的環(huán)境中進行的。構(gòu)成機體的物質(zhì)大多具有一定空間構(gòu)型，如組成蛋白質(zhì)和酶的氨基酸為L-構(gòu)型，糖為D-構(gòu)型，DNA的螺旋結(jié)構(gòu)為右旋。在機體的代謝和調(diào)控過程中所涉及的物質(zhì)（如酶和細胞表面的受體）一般也都具有手性，在生命過程中發(fā)生的各種生物-化學(xué)反應(yīng)過程均與手性的識別和變化有關(guān)[2]。由自然界的手性屬性聯(lián)系到化合物的手性，也就產(chǎn)生了藥物的手性問題。手性藥物是指

4、藥物的分子結(jié)構(gòu)中存在手性因素，而且由具有藥理活性的手性化合物組成的藥物，其中只含有效對映體或者以有效的對映體為主。藥物的藥理作用是通過與體內(nèi)的大分子之間嚴格的手性識別和匹配而實現(xiàn)的[1]。在許多情況下，化合物的一對對映異構(gòu)體在生物體內(nèi)的藥理活性、代謝過程、代謝速率及毒性等存在顯著的差異。另外在吸收、分布和排泄等方面也存在差異，還有對映體的相互轉(zhuǎn)化等一系列復(fù)雜的問題。但按藥效方面的簡單劃分，可能存在三種不同的情況：1、只有一種對映體具有所要求的藥理活性，而另一種對映體沒有藥理作用，如治療帕金森病的L-

5、多巴（L-dopa，圖2中a），其對映異構(gòu)體對帕金森病無治療效果，而且不能被體內(nèi)酶代謝，右旋體聚積在體內(nèi)可能對人體健康造成影響；2、一對對映異構(gòu)體中的兩個化合物都有等同的或近乎等同的藥理活性，如蓋替沙星（gatifloxacin，圖2中b），其左旋體和右旋體的活性差別不大；3、兩種對映體具有完全不同的藥理活性，如鎮(zhèn)靜藥沙利度胺（thalidomide,又名反應(yīng)停，圖2中c），(R)-對映體具有緩解妊娠反應(yīng)作用，(S)-對映體是一種強力致畸劑[1,2]。因此，1992年3月FDA發(fā)布了手性藥物的指導(dǎo)原

6、則，明確要求一個含手性因素的化學(xué)藥物，必須說明其兩個對映體在體內(nèi)的不同生理活性，藥理作用，代謝過程和藥物動力學(xué)情況以考慮單一對映體供藥的問題[2]。目前，手性藥物受到世界各國的關(guān)注和重視，手性藥物的合成也成為目前各國研究的一項迫切的任務(wù)。自19世紀Fischer進行了氫氰酸和糖的反應(yīng)[3]，得到了不同比例的氰羥化物異構(gòu)體，開創(chuàng)了不對稱反應(yīng)的研究領(lǐng)域以來，至今已有100多年的歷史，不對稱反應(yīng)的發(fā)展歷程經(jīng)歷了四個階段[2]：1.手性源的不對稱反應(yīng)（chiralpool）：S*→T*手性源S*經(jīng)不對稱反應(yīng)

7、進入了新的手性化合物T*中2.手性助劑的不對稱反應(yīng)（chiralauxiliary）：藉助于手性助劑S*與反應(yīng)底物A作用成為手性中間體AS*，經(jīng)不對稱反應(yīng)得到的新的反應(yīng)中間體S*T*，回收S*后，得到新的手性產(chǎn)物T*。3.手性試劑的不對稱反應(yīng)（chiralreagent）：4.不對稱催化反應(yīng)（chiralcatalysis）：在底物A進行不對稱反應(yīng)時加入少量的手性催化劑cat*，是它與反應(yīng)底物和試劑形成高反應(yīng)活性的中間體，催化劑作為手性模板控制反應(yīng)物的對映面，經(jīng)不對稱反應(yīng)得到新的手性產(chǎn)物T*，而ca

8、t*在反應(yīng)中循環(huán)使用，達到手性增值或手性發(fā)大效應(yīng)。由于不對稱催化反應(yīng)是催化量的反應(yīng)，對于產(chǎn)生大量手性化合物來講是最經(jīng)濟和實用的技術(shù)，因此不對稱催化反應(yīng)是目前藥物合成中研究和應(yīng)用最廣泛的合成方法。下面以抗腫瘤藥物烏苯美司（Bestatin）為例，介紹手性藥物及其合成方法。烏苯美司（結(jié)構(gòu)式如圖3所示）是一種新型的抗腫瘤藥物，能干擾腫瘤細胞的代謝，抑制腫瘤細胞增生，使腫瘤細胞凋亡，并激活人體細胞免疫功能，刺激細胞因子的生成和分泌，促進抗腫瘤效應(yīng)細胞的產(chǎn)生和增殖?？膳浜匣煛?/p>