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《化學(xué)藥物(原料藥和制劑)穩(wěn)定性研究技術(shù)指導(dǎo)原則(20130205上網(wǎng)征求意見稿)》由會員上傳分享，免費(fèi)在線閱讀，更多相關(guān)內(nèi)容在應(yīng)用文檔-天天文庫。
1、化學(xué)藥物（原料藥和制劑）穩(wěn)定性研究技術(shù)指導(dǎo)原則一、概述原料藥或制劑的穩(wěn)定性是指其保持物理、化學(xué)、生物學(xué)和微生物學(xué)特性的能力。穩(wěn)定性研究是基于對原料藥或制劑及其生產(chǎn)工藝的系統(tǒng)研究和理解，通過設(shè)計試驗獲得原料藥或制劑的質(zhì)量特性在各種環(huán)境因素（如溫度、濕度、光線照射等）的影響下隨時間變化的規(guī)律，并據(jù)此為藥品的處方、工藝、包裝、貯藏條件和復(fù)驗期/有效期的確定提供支持性信息。穩(wěn)定性研究始于藥品研發(fā)的初期，并貫穿于藥品研發(fā)的整個過程。本指導(dǎo)原則為原料藥和制劑穩(wěn)定性研究的一般性原則，其主要適用于新原料藥、新制劑及仿制原料藥、仿制制劑的上市申請（NDA
2、/ANDA，NewDrugApplication/AbbreviatedNewDrugApplication），其他如創(chuàng)新藥（NCE，NewChemicalEntity）的臨床申請（IND，InvestigationalNewDrugApplication）、上市后變更（VariationApplication）申請等的穩(wěn)定性研究，應(yīng)遵循藥物研發(fā)的規(guī)律，參照創(chuàng)新藥不同臨床階段質(zhì)量控制研究、上市后變更研究技術(shù)指導(dǎo)原則的具體要求進(jìn)行。本指導(dǎo)原則是基于目前認(rèn)知的考慮，其他方法如經(jīng)證明合理也可采用。二、穩(wěn)定性研究的基本思路（一）穩(wěn)定性研究的內(nèi)容
3、及試驗設(shè)計25穩(wěn)定性研究是原料藥或制劑質(zhì)量控制研究的重要組成部分，其是通過設(shè)計一系列的試驗來揭示原料藥和制劑的穩(wěn)定性特征。穩(wěn)定性試驗通常包括強(qiáng)制條件試驗、加速試驗和長期試驗等。強(qiáng)制條件試驗主要是考察原料藥或制劑對光、濕、熱、酸、堿、氧化等的穩(wěn)定性，了解其對光、濕、熱、酸、堿、氧化等的敏感性，主要的降解途徑及降解產(chǎn)物，并據(jù)此進(jìn)一步驗證所用分析方法的可行性、確定加速試驗的放置條件及為選擇合適的包裝材料提供參考。加速試驗是考察原料藥或制劑在高于長期貯藏溫度和濕度條件下的穩(wěn)定性，為處方工藝設(shè)計、偏離實(shí)際貯藏條件其是否依舊能保持質(zhì)量穩(wěn)定提供依據(jù)，
4、并根據(jù)試驗結(jié)果確定是否需要進(jìn)行中間條件下的穩(wěn)定性試驗及確定長期試驗的放置條件。長期試驗則是考察原料藥或制劑在擬定貯藏條件下的穩(wěn)定性，為確認(rèn)包裝、貯藏條件及復(fù)驗期/有效期提供數(shù)據(jù)支持。對臨用現(xiàn)配的制劑，或是多劑量包裝開啟后有一定的使用期限的制劑，還應(yīng)根據(jù)具體的臨床使用情況，進(jìn)行配伍穩(wěn)定性試驗或開啟后使用的穩(wěn)定性試驗。穩(wěn)定性試驗設(shè)計應(yīng)圍繞相應(yīng)的試驗?zāi)康倪M(jìn)行。例如，強(qiáng)制條件試驗的光照試驗是要考察原料藥或制劑對光照的敏感性，通常應(yīng)采用去除包裝的樣品進(jìn)行試驗；如試驗結(jié)果顯示其過度降解，首先要排除是否因光源照射時引起的周圍環(huán)境溫度升高造成的降解，故
5、可增加避光的平行樣品作對照，以消除光線照射之外其他因素對試驗結(jié)果的影響。另外，還應(yīng)采用有內(nèi)包裝（必要時，甚至是內(nèi)包裝加外包裝）的樣品進(jìn)行試驗，以考察包裝對光照的保護(hù)作用。（二）穩(wěn)定性試驗樣品的要求及考察項目設(shè)置的考慮穩(wěn)定性試驗的樣品應(yīng)具有代表性。新原料藥及新制劑注冊穩(wěn)定性試驗應(yīng)采用至少中試規(guī)模批次（或驗證批次）的樣品進(jìn)行，其合成路線、處方及生產(chǎn)工藝應(yīng)與商業(yè)化生產(chǎn)的產(chǎn)品一致或與商業(yè)化生產(chǎn)25產(chǎn)品的關(guān)鍵工藝步驟一致，且試驗各批次樣品的質(zhì)量應(yīng)能代表商業(yè)化生產(chǎn)產(chǎn)品的質(zhì)量；包裝容器也應(yīng)與商業(yè)化生產(chǎn)產(chǎn)品相同或相似。強(qiáng)制條件試驗通常只需1個批次的樣品
6、；如試驗結(jié)果不明確，則可加試適宜批次樣品。加速試驗和長期試驗通常采用3個連續(xù)批次的樣品進(jìn)行。穩(wěn)定性試驗的考察項目應(yīng)能反映產(chǎn)品質(zhì)量的變化情況，即在放置過程中易發(fā)生變化的，可能影響其質(zhì)量、安全性和/或有效性的指標(biāo)，并應(yīng)涵蓋物理、化學(xué)、生物學(xué)和微生物學(xué)的特性。另外，還應(yīng)根據(jù)高濕或高溫等試驗條件，增加吸濕增重或失水等項目。原料藥的考察項目通常包括：性狀（外觀、熔點(diǎn)或凝點(diǎn)、旋光度或比旋度等）、酸堿度、溶液的顏色與澄清度、雜質(zhì)（異構(gòu)體、降解產(chǎn)物等）、晶型、粒度、干燥失重/水分、含量等。另外，還應(yīng)根據(jù)品種的具體情況，有針對性的設(shè)置考察項目；如聚合物的
7、黏度、分子量及分子量分布等；無菌原料藥的細(xì)菌內(nèi)毒素/熱原、無菌、可見異物等。制劑的考察項目通常包括：性狀（外觀）、雜質(zhì)（降解產(chǎn)物等）、水分和含量等。另外，還應(yīng)根據(jù)劑型的特點(diǎn)設(shè)置能夠反映其質(zhì)量特性的指標(biāo)；如固體口服制劑的溶出度，緩控釋制劑、腸溶制劑、透皮貼劑的釋放度，吸入制劑的粒度與粒度分布，脂質(zhì)體的包封率及泄漏率等。另外，制劑與包裝材料或容器相容性研究的遷移試驗和吸附試驗，通常是通過在加速和/或長期穩(wěn)定性試驗（注意藥品應(yīng)與包裝材料充分接觸）增加相應(yīng)潛在目標(biāo)浸出物等檢測指標(biāo)，25獲得藥品中含有的浸出物及包裝材料對藥物的吸附數(shù)據(jù)；所以，制劑
8、的穩(wěn)定性試驗應(yīng)考慮與包裝材料或容器的相容性試驗一并設(shè)計。相容性研究的具體內(nèi)容與試驗方法，可參照藥品與包裝材料或容器相容性研究技術(shù)指導(dǎo)原則。三、原料藥的穩(wěn)定性研究（一）強(qiáng)制條件試驗強(qiáng)制條件試驗是通過給予原料藥
