toll樣受體4研究進展

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1、Toll樣受體4研究進展關鍵詞：Toll樣受體4；免疫；脂多糖；炎癥摘要Toll(Toll-likereceptors,TLR)樣受體是一類參與天然免疫的重要蛋白質(zhì)分子，其同樣也起到連接非特異性免疫和特異性免疫的作用，其中做為對LPS表達有重要作用的TLR亞型TLR4,一經(jīng)發(fā)現(xiàn)就受到廣泛研究。本文對TLR4的研究進展進行綜述，以期為TLR4未來的研允提供參考。天然免疫又稱固有免疫，是人與生具有的防御機制，但是天然免疫所依賴的胚系基因編碼的識別分子數(shù)量卻有限，想要在數(shù)目眾多的病原體中識別其相關的分子結構，就要依

2、靠病原體進化過程中形成的一種特有的病原相關分子模式(pathogen-associatedmolecularpattern,PAMP),PAMP具有3個特征：1)PAMP僅由微生物產(chǎn)生，宿主本身不產(chǎn)生，因而天然免疫系統(tǒng)可以通過PAMP借以識別區(qū)分白身與外來微生物。2)PAMP在同一類別的微生物中是不變的，故雖然微生物有很多，但其PAMP模式卻相對有限。3)PAMP是微生物賴以生存的憑證，因此微生物不能通過PAMP突變來逃離天然免疫的識別。在漫長的進化過程屮，順應PAMP而生的就是天然免疫識別因子，又稱模式識別

3、受體(patternrecognitionreceptors,PRRs),而實驗表明，TLR既是天然免疫識別微牛物的主要機制。其中，TLR4是發(fā)現(xiàn)最早的Toll樣受體亞型之一，其在對內(nèi)毒素的識別以及炎癥反應信號轉(zhuǎn)導的介導中具有重要作用，且TLR4的組織在人體中分布廣泛，于單核細胞、血管內(nèi)皮細胞、樹突狀細胞、屮性粒細胞、小腸上皮細胞、子宮頸平滑肌細胞、呼吸上皮細胞、心肌細胞、齒齦纖維母細胞等均有表達，進一步研究還發(fā)現(xiàn)，TLR4除了是LPS的主要受體，還能識別熱休克蛋白60、類脂A等多種病原相關分子模式，產(chǎn)生不同

4、的效應。故與TLR4相關的疾病種類繁多，具有很高的研究價值。1TLR與TLR4的發(fā)現(xiàn)早在19世紀，人們在研究時發(fā)現(xiàn)，革蘭氏陰性菌都會表達脂多糖(LipopolysaccharidesLPS),其中，LPS結合蛋白LBP和CDm在LPS的反應中起重要作用，乂因CD

5、4分子可通過竣基端借助糖脂酰肌醇結構錨定在細胞膜上，而CDm卻缺乏跨膜區(qū)和胞內(nèi)區(qū)，故其不可能靠自身將信號轉(zhuǎn)導入細胞內(nèi)，進而猜想多細胞生物體內(nèi)應該具有一種可以識別微生物特有分子，并且可以借此識別入侵微生物的分子u,o1980年Nusslein?Volh

6、ard等第一次發(fā)現(xiàn)一個在果蠅發(fā)育過程中決定果蠅背腹側(cè)分化的基因，并將其命名為Toll基因⑵。其后，通過眾多學者多年的研究，于1997年，Janeway>Medazhitov131和Rock⑷等首次發(fā)現(xiàn)與果蠅Toll蛋白同源的人Toll蛋白基因以及其編碼的Toll樣受體蛋白，也就是今天的TLR4o然而，在早期的科學研究中，人胚胎腎293細胞轉(zhuǎn)染TLR2后的LPS表達和RAW細胞株中TLR2滅活后的表達抑制，曾一度使人們認為TLR2才是表達LPS的受體蛋白。直到Heine⑸發(fā)現(xiàn)缺乏TLR2的中國倉鼠卵巢細胞同樣會

7、表達LPS,AHirschfeld16證實粗制品LPS可激活TLR2轉(zhuǎn)染的細胞，而經(jīng)苯提取后的高純度LPS卻不能，至此TLR2表達LPS的說法被推翻。1TLR4對LPS的識別及信號轉(zhuǎn)導近幾年的研究表明，TLR4參與LPS的識別及信號轉(zhuǎn)導的過程為：LPS與CDu結合，募集TLR4、MD-2等LPS受體分子，形成LPS受體復合體，由TLR4胞內(nèi)段與MyD88結合啟動LPS信號轉(zhuǎn)導通路，最終引起NF-kB的活化。具體過程為：當LPS的信號作用于TLR4時，TLR4的胞漿內(nèi)段與一個適配體蛋口髓樣分化因子88(MyD8

8、8)的同源結構域相結合°MyD88包含兩個結構域,與Toll受體同源結構域結合的竣基末端和氨基末端死亡結構域(deathdomain)o該死亡結構域與白細胞介素l(interleukon-l,ILJ)受體相關激酶(IL?1Rassociatedkinase,IRAK)的死亡結構域相互作用引起IRAK的自磷酸化。磷酸化的IRAK與腫瘤壞死因子受體相關因子6(TNF-areceptorassociationfactor-6,TRAF6)形成復合物，TRAF6通過適配體蛋白TAB激活TGF活化激酶1(TGF-Bac

9、tivatedkinasei,TAK1),最終通過IB的活化導致轉(zhuǎn)錄因子NF?kB的激活和轉(zhuǎn)位oNF-kB的激活可導致炎性細胞因子的合成和釋放⑺812TLR4對疾病的影響TLR4廣泛分布于人體各部位，故因其介導的疾病種類繁多，由以炎性疾病為主。目前認為，LPS進入機體后與血漿屮游離的LBP結合成復合物。在CDg、MD-2的協(xié)助下，復合物與細胞膜上的跨膜受體TLR4結合，觸發(fā)細胞內(nèi)的信號傳遞，合成并釋