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《埃坡霉素全合成新方法探索及手性三胺催化不對(duì)稱(chēng)michael加成反應(yīng)的研究》由會(huì)員上傳分享，免費(fèi)在線閱讀，更多相關(guān)內(nèi)容在學(xué)術(shù)論文-天天文庫(kù)。
1、摘要埃坡霉素全合成新方法探索及手性三胺催化不對(duì)稱(chēng)Michael加成反應(yīng)研究摘要埃坡霉素(Epothilones)是一類(lèi)具有廣闊臨床應(yīng)用前景的高抗腫瘤活性大環(huán)內(nèi)酯天然產(chǎn)物，由于其天然含量低，分離純化困難，探索簡(jiǎn)便易行、經(jīng)濟(jì)實(shí)用的全合成路線成為近十年來(lái)天然產(chǎn)物全合成領(lǐng)域的研究重點(diǎn)之一。本文首次提出利用不對(duì)稱(chēng)有機(jī)小分子催化Aldol反應(yīng)在C6．C7位進(jìn)行關(guān)環(huán)的全合成策略。采用匯聚式合成策略，埃坡霉素C分子由下列三個(gè)片段連接而成：C1．C6(片段C)，C7．C12(片段B)和C13．C21(片段A)。首先采用分子間Aldol反應(yīng)為關(guān)鍵步驟構(gòu)建C．3手性中心，繼以分子間Aldol反應(yīng)和氧化開(kāi)
2、環(huán)，高對(duì)映選擇性合成片段C。從香葉醇出發(fā)，采用Sharpless不對(duì)稱(chēng)環(huán)氧化和區(qū)域選擇性環(huán)氧開(kāi)環(huán)的方法引入C．8手性中心，共經(jīng)八步反應(yīng)合成片段B。以(回-(．)．1，2，4一丁二三醇為原料，經(jīng)三步合成甲基酮，再利用改良的Wittig反應(yīng)與含噻唑環(huán)的片段連接，引入C16-C17的反式雙鍵，得到片段A。片段A與片段B通過(guò)Wittig反應(yīng)連接構(gòu)建C12．C13順式雙鍵，所得片段與片段C通過(guò)分子間酯化反應(yīng)構(gòu)建埃坡霉素分子的整個(gè)碳鏈。經(jīng)脫保護(hù)和高碘酸鈉氧化切斷得到關(guān)環(huán)前體化合物，構(gòu)建C6．C7的Aldol關(guān)環(huán)反應(yīng)還未能實(shí)現(xiàn)，目前還在進(jìn)一步探索中。有機(jī)小分子催化的不對(duì)稱(chēng)Michael力l成反應(yīng)
3、由于對(duì)環(huán)境友好，可以在一步反應(yīng)中構(gòu)建多個(gè)手性中心而備受關(guān)注。設(shè)計(jì)和合成由脯氨酸衍生的可用于不對(duì)稱(chēng)Michael力fl成反應(yīng)的高立體選擇性有機(jī)小分子催化劑是不對(duì)稱(chēng)反應(yīng)研究的一個(gè)熱點(diǎn)?，F(xiàn)有的催化劑大都是通過(guò)改造脯氨酸的羧基得到的，只有極少數(shù)是通過(guò)改造脯氨酸的吡咯環(huán)得到的。我們從價(jià)格低廉的反式．4．羥基．L．脯氨酸出發(fā)，對(duì)脯氨酸的吡咯環(huán)和羧基同時(shí)進(jìn)行改造，設(shè)計(jì)并合成了+。個(gè)新型手性j胺催化劑。研究發(fā)現(xiàn)，該催化劑可以摘要很好的催化環(huán)己酮和硝基芳香基乙烯的不對(duì)稱(chēng)Michael$1成反應(yīng)，在最佳的反應(yīng)條件下，可以獲得收率高達(dá)99％，ee值高達(dá)98％，dr值高達(dá)99／1的結(jié)果。關(guān)鍵詞：埃坡霉素，
4、Aldol反應(yīng)，不對(duì)稱(chēng)Michael加成反應(yīng)，立體選擇性n摘要NewStrategyforTotalSynthesisofEpothilonesandTriamineasHighlyStereoselectiveOrganocataIystforAsymmetricMichaelAdditionHai-binChen(OrganicChemistry)DirectedbyProfessorJianSunABSTRACTEpothilonesareanewclassofpotentantitumormacrolactonicnaturalproductswithahugepotent
5、ialofclinicapplication．Duetotheirlimitedavailabilityfromnaturalsourcesandbeingdifficultforpurification，agreatdealofefforthasbeeninvestedindevelopingpracticalandeconomicalmethodsfortotalsynthesisofEpothilonesinthepastdecade．WedesignedanewsynthesisrouteforthetotalsynthesisofEpothilonesusinganint
6、ramolecularaldoladditionasthekeystepfortheconstructionofC6一C7bondandringclosure．Withaconvergentretrosyntheticstrategy,EpothiloneCwasdividedintothreefragments：C1-C6(fragmentC)，C7-C12(fragmentB)，C13-C21(fragmentA)．ForthehighlyenantioselectivesynthesisoffragmentC，thekeystepsincludedD-proline-cata
7、lyzedintermolecularaldolreaction，pyrrolidine—catalyzedintramolecu-laraldolreactionandoxidativeopeningofthesix—memberedring．Startingfromgeraniol，thesynthesisofthewittigsalt(fragmentB)WasachievedwitheightstepsincludingintroductionofC·8ste
