雌二醇鼻腔給藥腦靶向制劑的研究

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1、關(guān)于學(xué)位論文獨(dú)立完成和內(nèi)容創(chuàng)新的聲明本人聲明所呈交的學(xué)位論文是本人在導(dǎo)師指導(dǎo)下進(jìn)行的研究工作及取得的研究成果。除了文中特別加以標(biāo)注和致謝的地方外，論文中不包含其他人已經(jīng)發(fā)表活撰寫過的研究成果，也不包含為獲得任何教育機(jī)構(gòu)的學(xué)位或證書而使用過的材料。與我一同工作的同志對本研究所做的任何貢獻(xiàn)均已在論文中作了明確的說明并表示謝意。學(xué)位論文作者簽名：簽字蜀期：2008年4月3蜀學(xué)位論文版權(quán)使用授權(quán)書論文《雌二醇鼻腔給藥腦靶向制劑的研究》系—墊一學(xué)院葒趔堂專業(yè)垂窒擅在沈陽藥科大學(xué)攻讀博士團(tuán)／碩：tzD學(xué)位而完成的作品。本學(xué)位論文作者完全了解學(xué)校

2、有關(guān)保留、使用學(xué)位論文的規(guī)定，同意學(xué)校保留并向國家有關(guān)部門或機(jī)構(gòu)送交論文的復(fù)印件和電子版，允許論文被查閱和借閱。本人授權(quán)沈陽藥科大學(xué)可以將本學(xué)位論文的全部或部分內(nèi)容編入有關(guān)數(shù)據(jù)庫進(jìn)行檢索，可以采用影印、縮印或掃描等復(fù)制手段保存和匯編本學(xué)位論文。本學(xué)位論文屬于l、保密0，在口三射口五／(年解密后適用本授權(quán)書。2、不保密d。(請?jiān)谝陨舷鄳?yīng)方框內(nèi)打搿4靜)作者簽名：王藏?fù)P日期：2008年4月3Et導(dǎo)師妊力孝吼200s年4月3日沈陽藥科大學(xué)博士論文摘要捅要隨著世界各國人口老齡化問題日益突出，阿爾茨海默病(AD)的發(fā)病率有隨年齡增高而成倍增長

3、的趨勢。因此，預(yù)防和治療AD的藥物研發(fā)成為了人們關(guān)注的焦點(diǎn)。近年來的調(diào)查研究發(fā)現(xiàn)，AD的發(fā)病與雌激素有關(guān)。目前，以17．13雌二醇(E2)為主的雌激素替代療法㈣己應(yīng)用于臨床，最常用的方法是口服、經(jīng)皮及陰道補(bǔ)充療法。然而，三種方法都有一些局限性。本研究旨在探索一條雌二醇合適的給藥途徑及合理的劑型，使到達(dá)腦部靶點(diǎn)的藥物濃度增加，減少給藥劑量，從而減少E2的全身吸收，降低不良反應(yīng)。鼻腔給藥途徑是近年來研究較多的給藥系統(tǒng)之一。其吸收迅速、無首過效應(yīng)、給藥方便、患者順應(yīng)性強(qiáng)。此外，還可用作腦內(nèi)靶向遞藥的途徑。鼻腔給藥的上述特點(diǎn)有利于雌二醇的臨

4、床應(yīng)用。E2在不同pH條件下的溶解度及表觀油水分配系數(shù)的測定結(jié)果表明，E2在水中難溶，且受pri影響較小；不論在水溶液還是油中，卵磷脂對雌二醇均有一定的增溶作用；lc·gP平均值為3．14。采用離子凝膠化法制備E2殼聚糖納米粒。E2是一種小分子脂溶性藥物，要將其制成殼聚糖納米粒，達(dá)到指定的藥物濃度，必須增加其水溶性，首先用隨機(jī)甲基化夕．環(huán)糊精(Randomlymethylated／羅--eyclodextrin，RAMEB)制備包合物，進(jìn)一步利用殼聚糖和三聚磷酸鈉的交聯(lián)反應(yīng)制備納米粒，以粒徑及寫一電位等為指標(biāo)，考察了殼聚糖(CS)和

5、三聚磷酸鈉(rrI，P)溶液的濃度、CS和TPP的質(zhì)量比、滴加速度、攪拌速度、溫度以及藥物的加入等因素，確定了E2最終處方及制備工藝：將殼聚糖溶于1％的醋酸溶液中，配制成2．0nag·mLd的濃度。精密移取5．0mL，加入計(jì)算量的雌二醇包合物(使最終E2達(dá)到2．0nag·mLd)，在磁力攪拌(1500rpm)下，以2．0mL·h-1的滴定速度，用注射器緩慢加入2．0mL三聚磷酸鈉溶液(1．0nag·mLd)，攪拌30min，調(diào)節(jié)pH至5．0，得到粒徑為270nm左右，毛．電位為+25mV，呈現(xiàn)淡藍(lán)色乳光的殼聚糖納米粒，藥物在殼聚糖納

6、米粒混懸液中的包封率為65％左右，平均載藥量在1．92n培·mLd以上。采用兩級高壓均質(zhì)法制備雌二醇亞微乳劑，以各種穩(wěn)定性參數(shù)(外觀、平均粒徑及粒度分布、‘一電位、穩(wěn)定性參數(shù)Ke、包封率等)為指標(biāo)，對亞微乳劑制備過程中處方因素及主要工藝因素進(jìn)行了研究，確定油相的組成，優(yōu)化了處方中乳化劑卵磷脂與F68的比例、油酸的用量，研究了初乳制備溫度、攪拌強(qiáng)度及攪拌時(shí)間，高壓均質(zhì)壓力及次數(shù)等工藝因素對亞微乳劑穩(wěn)定性的影響，考察了pH值對于制劑物理化學(xué)穩(wěn)定性的沈陽藥科大學(xué)博士論文摘要影響，確定了最佳pH值以及適宜的滅菌條件，并由以上考察結(jié)果確定了E

7、2亞微乳劑最終處方及制備工藝：將2．5％甘油、0．5％F68分散于適量蒸餾水中，至磁力攪拌器中加熱至70℃攪拌至全部溶解；0．2％F_a、2．0％gP磷脂、0．06％油酸加入至20％油中(LCT：MCT1：1)，加熱至80℃攪拌至卵磷脂完全溶解；將油相加入至水相中，置于高速組織搗碎機(jī)中1,4000map攪拌15min，以O(shè)．1mol·L-1氫氧化鈉或鹽酸溶液調(diào)節(jié)pI-t值至5．5，蒸餾水稀釋定容至處方量，轉(zhuǎn)移至高壓均質(zhì)機(jī)中，40℃下，以90MPa壓力均質(zhì)8次。灌裝，充氮?dú)饷芊猓?00℃旋轉(zhuǎn)水浴滅菌30min。理化性質(zhì)測定顯示E2亞微

8、乳劑的平均粒徑22011111左右，‘電位．29．0mV，載藥量為1．89nag·mL一，包封率為可達(dá)85％以上。應(yīng)用大鼠在體鼻腔循環(huán)灌流法，考察了不同濃度E2鼻用殼聚糖納米粒和亞微乳劑中藥物的鼻粘膜吸收情況。結(jié)果表明，鼻粘膜吸收較好