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《不同劑量厄貝沙坦對(duì)糖尿病大鼠心腎骨橋蛋白表達(dá)及纖維化的影響》由會(huì)員上傳分享，免費(fèi)在線閱讀，更多相關(guān)內(nèi)容在學(xué)術(shù)論文-天天文庫。
1、碩士學(xué)位論文不同劑量厄貝沙坦對(duì)糖尿病大鼠心腎骨橋蛋白表達(dá)及纖維化的影響碩士研究生：胡園園指導(dǎo)老師：沈潔教授摘要研究背景糖尿病心肌病(diabeticcardiomyopathy，DCM)是一利·特異性心肌病，是導(dǎo)致糖尿病患者晚期死亡的主要原因之一。其主要病理改變是細(xì)胞外基質(zhì)(extracellularmatrix，ECM)積聚和心肌間質(zhì)纖維化。DCM的發(fā)病是多利-致病因素相互作用的結(jié)果，其中心肌局部。腎素．血管緊張素系統(tǒng)(renin．a(chǎn)ngiotensinsystem，RAS)活性的增高是導(dǎo)致DCM發(fā)生發(fā)展的重要因素。此外，腎臟局部RAS的異常激活亦是
2、觸發(fā)糖尿病腎病(diabeticnephropathy，DN)的重要致病因素之一。大量研究表明體內(nèi)多個(gè)臟器和組織均存在獨(dú)立的RAS，稱為“局部RAS”或“組織RAS”，如心臟、腎臟、腎上腺、胰腺、rfl樞神經(jīng)系統(tǒng)和脂肪組織等。心臟局部RAS，在維持心血管正常結(jié)構(gòu)及功能活動(dòng)方面起重要作用，同時(shí)也參與多利·心血管疾病的發(fā)病過程，其在心肌肥厚和間質(zhì)纖維化等方面起著重要的作用。同樣，腎臟局部RAS在維持腎臟正常結(jié)構(gòu)及功能的同時(shí)，也參與多利II腎臟疾病的發(fā)生發(fā)展。腎內(nèi)高水平的血管緊張素II(angiotensinII，AngII)可以導(dǎo)致基質(zhì)金屬蛋白酶(如MMP
3、．2)的表達(dá)及活件降低、生長因了(如TGF．Bl、PDGF、VEGF等)生成增加、氧自由基生成增加、ECM合成增加及降解減少，最終導(dǎo)致‘
4、腎小球及間質(zhì)纖維化。因此，心臟及腎臟局部RAS的異常是導(dǎo)致心肌及腎小管間質(zhì)纖維化的重要原因之一。ATl受體拮抗劑(ARBs)可競爭件拮抗AngII與ATlR的結(jié)合，阻斷AngII介導(dǎo)的一系列病理生理過程。多項(xiàng)研究已證l中文摘要實(shí)ARBs能減輕心肌及小管間質(zhì)纖維化，延緩心衰、腎衰的發(fā)生發(fā)展。近年來研究表明骨橋蛋白(Osteopontin，OPN)在促進(jìn)心肌及腎小管間質(zhì)纖維化中具有重要作用。OPN作為一種強(qiáng)大的巨噬細(xì)胞趨
5、化因子，促使巨噬細(xì)胞到達(dá)腎間質(zhì)，從而與巨噬細(xì)胞表面的OPN受體結(jié)合，釋放TGF。Bl、PDGF、IL．1等細(xì)胞因子，分泌I、III型膠原蛋白、纖維連接蛋白、硫酸軟骨素等細(xì)胞外基質(zhì)成分，從而促進(jìn)小管間質(zhì)纖維化及腎功能損傷。其次，OPN本身可作為致纖維性細(xì)胞因了促進(jìn)成纖維細(xì)胞的遷移、黏附及增殖；OPN可與膠原、纖維連接蛋白及蛋白多糖相互作用，形成穩(wěn)定的復(fù)合物，促進(jìn)ECM成分的合成及轉(zhuǎn)化，從而促進(jìn)組織纖維化。此外，研究發(fā)現(xiàn)OPN基因的啟動(dòng)了有TGF．B的結(jié)合元件，提示OPN可受TGF．B的調(diào)控，亦有研究顯示OPN受RAS的調(diào)節(jié)，且參與AngII誘導(dǎo)的纖維化過
6、程。本課題采用鏈脲佐菌素(Streptozotocin，STZ)誘導(dǎo)的T1DM大鼠模型作為研究對(duì)象，觀察不同劑量厄貝沙坦(Irbesartan，Irb)對(duì)糖尿病大鼠心臟和腎臟形態(tài)的保護(hù)作用，以及對(duì)心臟、腎臟TGF．81、OPN的影響，并以肼屈嗪作為降壓陽性對(duì)照，探討糖尿病狀態(tài)下厄貝沙坦是否通過抑制OPN的表達(dá)而減輕心肌及小管間質(zhì)纖維化，從而為減輕糖尿病心肌及小管間質(zhì)纖維化提供新的治療策略。具體研究分為以下兩個(gè)部分：第一章不同劑量厄貝沙坦對(duì)糖尿病大鼠心肌骨橋蛋白表達(dá)及纖維化的影響【目的】l、觀察不同劑量厄貝沙坦對(duì)STZ誘導(dǎo)的糖尿病大鼠心肌間質(zhì)纖維化、TG
7、F．B1、OPNmIⅢA表達(dá)的影響；2、探討厄貝沙坦減輕心肌間質(zhì)纖維化的可能機(jī)制及其劑量相關(guān)性?！痉椒ā?、糖尿病大鼠模型的制備和分組：63只8周齡雄性Wistar大鼠(購于南方醫(yī)科大學(xué)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物rfl心)，體重240—2809。按體重分層后隨機(jī)數(shù)將大鼠分為3組：Il碩士學(xué)位論文(1)Ctrl組：正常對(duì)照組(n_7)；(2)DM組：糖尿病對(duì)照組(n=14)；(3)藥物干預(yù)組(n=42)。各組大鼠隔夜禁食14．16h后，給予DM組和藥物干預(yù)組大鼠一次性腹腔灃射STZ(55mg／Kg體重，溶于O．1mol／L檸檬酸緩沖液，pH4．5)，Ctrl組注射等體積的
8、O．1mol／L檸檬酸緩沖液，72h后尾靜脈采血，用快速血糖儀(Onetouchultra)測(cè)定全血血糖，血糖>16．7mmol／L為糖尿病造模成功。STZ注射后72h內(nèi)，DM組死亡3只，藥物干預(yù)組死亡6只。藥物干預(yù)組糖尿病大鼠按體重再次隨機(jī)分為4組，于造模成功4周后分別給予25mg／kg·d厄貝沙坦(DM+Irb25組，n=9)、50mg／kg‘d厄貝沙坦(DM+Irb50組，n=9)、200mg／kg+d厄貝沙坦(DM+Irb200組，n=9)和30mg／kg·d肼屈嗪(DM+Hyd組，n=9)干預(yù)8周。造模后前4周，對(duì)血糖值≥30mmol／L的糖
9、尿病大鼠予皮下注射長效胰島素來得時(shí)(Sanofi．a(chǎn)nvitis公司，法國)，2—4U／隔日，
