苦參堿抗腫瘤作用機(jī)制探究進(jìn)展

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1、苦參堿抗腫瘤作用機(jī)制探究進(jìn)展［摘要］苦參堿是中藥苦參、山豆根、苦豆子的主要活性成分之一。近年來，苦參堿的抗腫瘤活性受到廣泛關(guān)注。研究表明苦參堿通過誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡、細(xì)胞周期阻滯、誘導(dǎo)細(xì)胞自噬、抑制腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移和侵襲、抑制血管生成、抑制NF-kB表達(dá)等多途徑發(fā)揮抗腫瘤作用，并能與化療藥物協(xié)同作用。隨著苦參堿抗腫瘤作用機(jī)制的進(jìn)一步闡明，其在腫瘤臨床治療中將具有廣闊的開發(fā)應(yīng)用前景。［關(guān)鍵詞］苦參堿；抗腫瘤；作用機(jī)制苦參堿(ma/ttine)是一個四環(huán)的喳嗪噪類生物堿，并廣泛存在于豆科植物苦參［1］、山豆根［2］和苦豆子［3］中。苦參堿具有廣泛的藥理作用，如抗炎［4］、抗肝纖維化［5］、鎮(zhèn)痛［6

2、］和抗心律失常［7］等，苦參堿制劑毒副作用較低，因此有著廣泛的應(yīng)用。目前臨床上使用的苦參堿制劑主要有用于靜脈滴注的苦參堿滴注液、治療慢性乙型肝炎的苦參堿膠囊和苦參堿片、止瀉藥軟酸苦參堿膠囊、腫瘤輔助治療的苦參堿注射液斯巴德康等。近年來苦參堿的抗腫瘤活性引起了學(xué)者的極大關(guān)注，本文就苦參堿抗腫瘤作用及其分子機(jī)制的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。1誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡細(xì)胞凋亡(programmedcelldeath,PCD)與腫瘤的發(fā)生、發(fā)展、轉(zhuǎn)移過程密切相關(guān)。細(xì)胞凋亡是一個涉及多基因參與的過程，細(xì)胞凋亡的啟動有2種途徑，死亡受體途徑和線粒體途徑。死亡受體途徑涉及誘導(dǎo)死亡受體激活的配體，包括FAS/FASL

3、和TNF/TNFR,誘導(dǎo)caspase-8激活，隨后激活caspase-3,激活的caspase-3引起DNA的裂解導(dǎo)致細(xì)胞凋亡。苦參堿能上調(diào)TNF/TNFR基因家族中14個成員和絕大多數(shù)caspase基因家族的成員的表達(dá)，表明苦參堿誘導(dǎo)神經(jīng)膠質(zhì)瘤C6細(xì)胞凋亡可能涉及死亡受體途徑。Dai等［8］研究發(fā)現(xiàn)，苦參堿抑制胃癌SGC-7901細(xì)胞增殖，F(xiàn)AS/FASL的表達(dá)與細(xì)胞凋亡率成正相關(guān)，并且caspase-3活性與細(xì)胞凋亡率也成正相關(guān)。這些證據(jù)顯示，苦參堿可能通過調(diào)節(jié)FAS/FASL的表達(dá)和caspase-3活性來促進(jìn)胃癌細(xì)胞凋亡。線粒體凋亡途徑是通過線粒體被誘導(dǎo)釋放細(xì)胞色素C,細(xì)胞

4、色素C是APAF-1和caspase-9的結(jié)合體，激活的caspase-9可以進(jìn)一步激活caspase-3,隨后促進(jìn)細(xì)胞凋亡。在線粒體凋亡途徑中，蛋白Bcl-2和Bax的功能是調(diào)控細(xì)胞增殖、分化和程序性死亡?？沟蛲龅鞍譈cl-2可保護(hù)線粒體外膜的完整性，防止細(xì)胞色素C釋放。與之相對應(yīng)的，促凋亡蛋白Bax則促進(jìn)細(xì)胞色素C的釋放?？鄥A能下調(diào)Bcl-2表達(dá)和上調(diào)Bax表達(dá)，改變Bcl-2/Bax的比值而誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡［9］。Han等報(bào)道［10］,苦參堿可以抑制人類骨髓瘤細(xì)胞的增殖，其作用機(jī)制是苦參堿通過調(diào)節(jié)Bcl-2/Bax比值下降，誘導(dǎo)線粒體釋放細(xì)胞色素C,激活caspase-3的線粒體

5、凋亡途徑來誘導(dǎo)骨髓瘤細(xì)胞凋亡。2干擾細(xì)胞周期細(xì)胞周期受到細(xì)胞周期素cyclin、細(xì)胞周期素依賴性激酶CDK、細(xì)胞周期素依賴性激酶抑制劑CDKI等的嚴(yán)密調(diào)控。以CDK為中心，cyclin對其進(jìn)行正調(diào)控，CDKI對其進(jìn)行負(fù)調(diào)控?？鄥A可以作用于多種腫瘤細(xì)胞的G1/S期與G0/G1期的2個控制點(diǎn)，干擾細(xì)胞周期進(jìn)程，從而抑制細(xì)胞增殖?？鄥A作用于人肝癌HepG2細(xì)胞［11］,能顯著增加G0/G1期細(xì)胞的數(shù)量，降低S期細(xì)胞的數(shù)量，并具有劑量依賴性oZhang等［12］實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，苦參堿能下調(diào)cyclinE的表達(dá)，而cyclinE是細(xì)胞周期G1/S必需的蛋白，苦參堿通過干擾cyclinE的表達(dá)

6、使胃癌細(xì)胞發(fā)生細(xì)胞周期G1期阻滯。P21蛋白是已知具有最廣泛激酶抑制活性的細(xì)胞周期負(fù)性調(diào)節(jié)因子，苦參堿可以上調(diào)P21蛋白，導(dǎo)致細(xì)胞阻滯在G0/G1期，相應(yīng)的S期的細(xì)胞數(shù)量比例下降［13］oZhu等報(bào)道［14］,苦參堿通過上調(diào)P53和P21蛋白表達(dá)，下調(diào)cyclinD1/CDK4,cyclinE/CDK和磷酸化Rb的表達(dá)，誘導(dǎo)細(xì)胞G1期阻滯。3誘導(dǎo)細(xì)胞自噬已有的研究報(bào)告表明，除了依賴caspase的細(xì)胞凋亡（I型PCD）,細(xì)胞自噬也可以導(dǎo)致細(xì)胞死亡，這種不依賴caspase的細(xì)胞程序性死亡稱為IIPCDo自噬是指從粗面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的無核糖體附著區(qū)脫落的雙層膜包裹部分胞質(zhì)和細(xì)胞內(nèi)需降解的細(xì)胞器

7、、蛋白質(zhì)等成分形成自噬體，降解其所包裹的內(nèi)容物，以實(shí)現(xiàn)細(xì)胞本身代謝需要和更新某些細(xì)胞器的一個分解代謝過程。然而，大量或者不恰當(dāng)?shù)淖允蓜t會導(dǎo)致細(xì)胞死亡［15］o有研究通過電子顯微鏡發(fā)現(xiàn)［16］,苦參堿處理的神經(jīng)膠質(zhì)瘤C6細(xì)胞中有自噬體吞沒了線粒體。于是用A0/EB染色法測定死亡率，同時用AnnexinV/PI染色法測定同一批次細(xì)胞的凋亡率，發(fā)現(xiàn)死亡率19.8%明顯高于凋亡率13.8%,表明約有6%的死亡率可能是通過自噬造成的。Beclin1基因是第一個被確認(rèn)