DC及CIK抗腫瘤作用探究進(jìn)展

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1、DC及CIK抗腫瘤作用探究進(jìn)展【摘要】樹突狀細(xì)胞(dendriticcell,DC)是已知的效能最強(qiáng)的抗原呈遞細(xì)胞(antigenpresentingcells,APC),可有效的刺激幼稚T細(xì)胞活化和誘導(dǎo)特異的抗原免疫反應(yīng)，從而將先天和獲得性免疫有機(jī)聯(lián)系在一起，是免疫反應(yīng)的始動(dòng)者。細(xì)胞因子誘導(dǎo)的殺傷細(xì)胞(cytokineinducedkillercells,CIK)是由IL-2、IFN-v和CD3單克隆抗體等誘導(dǎo)而成的對(duì)多種腫瘤細(xì)胞具有殺傷活性的細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞，其溶瘤活性具有非MHC限制性?！娟P(guān)鍵詞】樹突狀細(xì)胞；細(xì)胞因子誘導(dǎo)的殺傷細(xì)胞；腫瘤疫苗；免疫治療1973

2、年Steinman和Cohn首次發(fā)現(xiàn)DC,因其表面的指狀突起稱其為樹突狀細(xì)胞。DC已被證明是目前發(fā)現(xiàn)的功能最強(qiáng)大的APC。它可有效的誘導(dǎo)靜止T細(xì)胞增值和應(yīng)答，促進(jìn)細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞(cytotoxicTlymphocytes,CTL)和輔助性T淋巴細(xì)胞的生成，是機(jī)體免疫反應(yīng)的啟動(dòng)者和參與者［lloCIK細(xì)胞是人外周血單個(gè)核細(xì)胞在體外用多種細(xì)胞因子與CD3mAb共同培養(yǎng)后獲得的一群異質(zhì)細(xì)胞［2］。CIK具有T淋巴細(xì)胞的抗腫瘤活性和NK細(xì)胞的非MHC限制性殺瘤活性。將具有高效殺傷活性的CIK細(xì)胞和具有強(qiáng)大腫瘤抗原遞呈能力的DC聯(lián)合應(yīng)用于治療惡性腫瘤，有助于解除腫瘤患者T

3、細(xì)胞免疫無能，起到抗腫瘤作用［3］。1DC在抗腫瘤中的作用骨髓中的DC前體細(xì)胞釋放至外周血后遷移到外周非淋巴組織，具有很強(qiáng)的抗原攝取能力，能有效的捕獲、加工內(nèi)源性和外源性抗原，在此過程中DC的表面標(biāo)志及功能發(fā)生改變，共刺激分子CD80、CD86等表達(dá)水平增高，捕獲抗原的能力降低，抗原提呈能力明顯增強(qiáng)，成為成熟DCo成熟DC高表達(dá)MHCI、MHCII類分子，分別與捕獲加工的內(nèi)源和外源性抗原結(jié)合形成抗原肽復(fù)合物，在DC表面表達(dá)，提呈給T細(xì)胞，共刺激分子與其配體結(jié)合，為T細(xì)胞的活化提供第二信號(hào)，并與T細(xì)胞受體接受的抗原第一信號(hào)共同作用，刺激T細(xì)胞活化，從而啟動(dòng)CTL反應(yīng)和

4、CD4+Thl反應(yīng)［4］。腫瘤的發(fā)生與DC數(shù)量的減少和功能的缺陷關(guān)系密切。2005年Y訂mazT等［5］發(fā)現(xiàn)，患者體內(nèi)的DC數(shù)量與腫瘤的臨床分期及周圍浸潤(rùn)呈負(fù)相關(guān)。主要原因在于：腫瘤細(xì)胞直接接觸DC抑制其成熟；腫瘤細(xì)胞釋放多種影響DC成熟和功能的細(xì)胞因子，如VEGF、IL-10等；腫瘤細(xì)胞的免疫原性減弱，MHC類分子表達(dá)異常，DC缺乏共刺激因子的表達(dá)，致使T細(xì)胞不能被激活，最終導(dǎo)致了免疫耐受和腫瘤免疫逃逸。2DC的培養(yǎng)及疫苗類型當(dāng)前多用外周血單核細(xì)胞在GM-CSF和IL-4等誘導(dǎo)培養(yǎng)成為具有抗腫瘤作用的成熟DCoDauerM等［6］報(bào)道，用常規(guī)細(xì)胞因子組合培養(yǎng)外周血

5、CD144-細(xì)胞，48h后便可成功獲得成熟DC。此法獲得的DC與常規(guī)方法所得到的DC具有同樣的形態(tài)學(xué)特點(diǎn)，免疫表型分子的表達(dá)百分率相似，且縮短了培養(yǎng)時(shí)間，減少了培養(yǎng)體系污染幾率，并避免反復(fù)凍存對(duì)細(xì)胞的影響，同時(shí)減少費(fèi)用，具有未來研究和治療應(yīng)用的使用價(jià)值⑺。目前在臨床應(yīng)用的DC疫苗主要有：①腫瘤全細(xì)胞抗原負(fù)載的DC疫苗，用腫瘤細(xì)胞裂解物、凋亡腫瘤細(xì)胞及活細(xì)胞等方法，使DC負(fù)載多價(jià)腫瘤抗原，避免了呈遞單一抗原導(dǎo)致的免疫逃逸，但是此法有誘發(fā)自身免疫性疾病的危險(xiǎn)；②腫瘤抗原肽負(fù)載的DC疫苗，能誘導(dǎo)具有腫瘤抗原特異性性的免疫反應(yīng)；③腫瘤細(xì)胞RNA、DNA負(fù)載的DC疫苗，可持續(xù)

6、的將腫瘤抗原表位表達(dá)于DC表面，有效的激活T細(xì)胞產(chǎn)生抗腫瘤效應(yīng)。但目前已知的抗原決定簇不多，使得臨床應(yīng)用受到了限制；④DC與CIK細(xì)胞聯(lián)合應(yīng)用，2005年張錦英等［8］研究抗原負(fù)載的DC聯(lián)合CIK治療晚期胃癌的結(jié)果顯示，患者癥狀明顯減輕，機(jī)體免疫功能得到了改善，且無明顯的不良反應(yīng)，進(jìn)一步證實(shí)了DC與CIK聯(lián)合應(yīng)用的臨床意義。1CIK的生物特性Schmidt-wolf等［9］于1991年首次發(fā)現(xiàn)在外周血淋巴細(xì)胞(PBL)中加入IFN-Y>IL-2和CD3mAb,可培養(yǎng)出大量CD3和CD56雙陽性T細(xì)胞，是非MHC限制性細(xì)胞毒性淋巴細(xì)胞［10］,兼具有T淋巴細(xì)胞的抗腫瘤

7、活性和NK細(xì)胞的非限制性殺瘤活性，稱其為CIK。T細(xì)胞可分為Thl和Th2類細(xì)胞，Thl類細(xì)胞因子的主要作用為增強(qiáng)機(jī)體的細(xì)胞免疫功能，Th2類細(xì)胞因子則主要對(duì)體液免疫起作用［llloCIK細(xì)胞經(jīng)培養(yǎng)后可分泌大量的Thl類細(xì)胞因子［12］,如IL-2,IFN-V及IL-12,可調(diào)節(jié)體內(nèi)其他細(xì)胞因子的分泌以促進(jìn)腫瘤細(xì)胞對(duì)CIK殺傷作用的敏感性；CIK可通過上調(diào)腫瘤細(xì)胞的MHC分子及共刺激分子的表達(dá)，激活腫瘤特異性CTL、自然殺傷細(xì)胞等，起到間接殺瘤作用。CIK還參與腫瘤細(xì)胞的凋亡，Cooper等［13］的研究顯示，培養(yǎng)的CIK細(xì)胞表面表達(dá)的Fas-L（fas配體）與