hsf1對(duì)內(nèi)毒素血癥小鼠多器官損傷的保護(hù)作用及其機(jī)制

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1、分類(lèi)號(hào)VDC博士學(xué)位論文密級(jí)HSFl對(duì)內(nèi)毒素血癥小鼠多器官損傷的保護(hù)作用及其機(jī)制TheprotectiveeffectofHSFlonmultipleorganinjuryinmicewithendotoxemiaanditsmechanism作者姓名：陳淑華學(xué)科專(zhuān)業(yè)：病理學(xué)與病理生理學(xué)學(xué)院(系、所)：基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院指導(dǎo)教師：肖獻(xiàn)忠教授論文答辯日期幽!三：!!：塹．．答辯委員會(huì)主席中南大學(xué)二O一二年十月霸擁秀原創(chuàng)性聲明本人聲明，所呈交的學(xué)位論文是本人在導(dǎo)師指導(dǎo)下進(jìn)行的研究工作及取得的研究成果。盡我所知，除了論文中特別加以標(biāo)注和致謝的地方外，論文中不包含其他人已經(jīng)發(fā)表或撰寫(xiě)過(guò)的研究成

2、果，也不包含為獲得中南大學(xué)或其他單位的學(xué)位或證書(shū)而使用過(guò)的材料。與我共同工作的同志對(duì)本研究所作的貢獻(xiàn)均己在論文中作了明確的說(shuō)明。作者虢蟬吼坐年土月蘭日學(xué)位論文版權(quán)使用授權(quán)書(shū)本人了解中南大學(xué)有關(guān)保留、使用學(xué)位論文的規(guī)定，即：學(xué)校有權(quán)保留學(xué)位論文并根據(jù)國(guó)家或湖南省有關(guān)部門(mén)規(guī)定送交學(xué)位論文，允許學(xué)位論文被查閱和借閱；學(xué)校可以公布學(xué)位論文的全部或部分內(nèi)容，可以采用復(fù)印、縮印或其它手段保存學(xué)位論文。同時(shí)授權(quán)中國(guó)科學(xué)技術(shù)信息研究所將本學(xué)位論文收錄到《中國(guó)學(xué)位論文全文數(shù)據(jù)庫(kù)》，并通過(guò)網(wǎng)絡(luò)向社會(huì)公眾提供信息服務(wù)。本課題受以下基金資助：·國(guó)家自然科學(xué)基金青年基金項(xiàng)目：HSFl及HSPs對(duì)全身炎癥

3、反應(yīng)綜合征的影響及其機(jī)制批準(zhǔn)號(hào)：30330280·國(guó)家自然科學(xué)基金青年基金項(xiàng)目：磷酸酯酶在HSP70抑制LPS所致炎癥反應(yīng)中的作用研究批準(zhǔn)號(hào)：30772022·國(guó)家自然科學(xué)基金青年基金項(xiàng)目：小鼠內(nèi)毒素血癥生物標(biāo)志物的篩選及診斷與預(yù)測(cè)數(shù)學(xué)模型的建立批準(zhǔn)號(hào)：81071594·湖南省自然科學(xué)基金青年基金項(xiàng)目：HSFl對(duì)LPS所致白細(xì)胞浸潤(rùn)的影響及其機(jī)制研究批準(zhǔn)號(hào)：09JJ4012·湖南省湖南省科技計(jì)劃項(xiàng)目：HSFl對(duì)急性肺損傷小鼠中性粒細(xì)胞浸潤(rùn)的影響研究批準(zhǔn)號(hào)：2011FJ3147博士學(xué)位論文中文摘要摘要膿毒癥(sepsis)是由感染引起的全身炎癥反應(yīng)綜合征(systemicinfl

4、ammatoryresponsesyndrome，SIRS)。雖然膿毒癥的發(fā)生機(jī)制尚未完全闡明，但是革蘭氏陰性細(xì)菌胞壁上的脂多糖(1ipopolysacchride，LPS)即內(nèi)毒素啟動(dòng)體內(nèi)免疫系統(tǒng)在膿毒癥發(fā)病中的重要性已受到廣泛關(guān)注。LPS進(jìn)入機(jī)體內(nèi)可激活多條信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，啟動(dòng)宿主防御反應(yīng)，導(dǎo)致大量炎癥介質(zhì)基因的過(guò)度表達(dá)和全身炎癥細(xì)胞活化。膿毒癥發(fā)生機(jī)制的核心是感染所引起的失控性炎癥反應(yīng)，其主要特征和機(jī)制是過(guò)度的中性粒細(xì)胞(polymorphonuclearneutrophil，PMN)浸潤(rùn)，引起多器官損傷：‘熱休克因子l(heatshockfactor1，HSFl)是調(diào)控?zé)?/p>

5、休克反應(yīng)的關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄因子。本室前期研究發(fā)現(xiàn)HSFl敲除小鼠(HSFl乒)對(duì)LPS的敏感性顯著增強(qiáng)和生存率明顯降低，表明HSFl對(duì)LPS所致的內(nèi)毒素血癥具有保護(hù)作用。但是HSFl的保護(hù)機(jī)制目前仍不清楚。內(nèi)毒素血癥的主要特征和機(jī)制是大量中性粒細(xì)胞浸潤(rùn)肺、肝和腎等。HSFl是否影響LPS所致內(nèi)毒素血癥的中性粒細(xì)胞浸潤(rùn)?目前尚未見(jiàn)報(bào)道。為了探討HSFl對(duì)LPS所致的內(nèi)毒素血癥小鼠的多器官損傷的保護(hù)作用和可能機(jī)制，本研究第一章采用復(fù)制內(nèi)毒素血癥小鼠模型，在整體水平進(jìn)行一系列組織細(xì)胞損傷指標(biāo)測(cè)定和組織學(xué)分析。結(jié)果發(fā)現(xiàn)與野生型(wildtype，WT)小鼠相比較，LPS注射4h引起HSFl√’

6、小鼠釋放到血清的炎性介質(zhì)(IL．6和G．CSF)和器官損傷酶學(xué)指標(biāo)(LDH、BUN和N-一T)水平明顯升高，肺和腎微血管通透性和濕干比重顯著升高。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)LPS注射導(dǎo)致HSF1壬小鼠肺、肝和腎等易感器官的中性粒細(xì)胞浸潤(rùn)明顯增多，組織損傷更加明顯，與LPS引起HSFl一．／J、鼠的生存率顯著降低相一致。上述結(jié)果表明HSFl對(duì)LPS誘導(dǎo)的多器官損傷具有保護(hù)作用，其機(jī)制與抑制過(guò)度的中性粒細(xì)胞浸潤(rùn)有關(guān)。中性粒細(xì)胞浸潤(rùn)是涉及粘附和趨化作用的、受到精細(xì)調(diào)節(jié)的一個(gè)多步驟過(guò)程。最近，本室利用HSFl以和WT小鼠制備內(nèi)毒素血癥模型，采用含384個(gè)炎癥因子基因的微陣列從內(nèi)毒素血癥小鼠肺組織中

7、篩選HSFl調(diào)控的炎癥相關(guān)基因，首次發(fā)現(xiàn)HSFl可能抑制與細(xì)胞的粘附和趨化有關(guān)的兩個(gè)分子的表達(dá)：即細(xì)胞粘附分子P選擇素糖蛋白博士學(xué)位論文中文摘要配體(P．selectinglycoproteinligand1，PSGL．1)和趨化因子受體XCRl。這提示HSFl對(duì)LPS所致內(nèi)毒素血癥的中性粒細(xì)胞的粘附和趨化作用可能存在抑制作用。為了探討HSFl對(duì)LPS所致的內(nèi)毒素血癥的中性粒細(xì)胞粘附作用的影響及其機(jī)制，本研究第二章采用HSFl4小鼠復(fù)制內(nèi)毒素血癥小鼠模型，運(yùn)用抗粒細(xì)胞染色法在整體水平觀察中性