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1、中圖分類號(hào)UDCR575．2610博士學(xué)位論文學(xué)校代碼10533氟非尼酮抑制肝星狀細(xì)胞增殖機(jī)制的研究Studyonmechanismofinhibitionproliferationoffluorofenidoneonhepaticstellatecell作者姓名：學(xué)科專業(yè)：研究方向：彭譽(yù)臨床醫(yī)學(xué)內(nèi)科學(xué)學(xué)院(系、所)：湘雅醫(yī)院指導(dǎo)教師：陶立堅(jiān)教授答辯委員會(huì)主彥主姜絲今中南大學(xué)二零一三年五月一夸一二，平丑月原創(chuàng)性聲明本人聲明，所呈交的學(xué)位論文是本人在導(dǎo)師指導(dǎo)下進(jìn)行的研究工作及取得的研究成果。盡我所知，除了
2、論文中特別加以標(biāo)注和致謝的地方外，論文中不包含其他人已經(jīng)發(fā)表或撰寫過的研究成果，也不包含為獲得中南大學(xué)或其他單位的學(xué)位或證書而使用過的材料。與我共同工作的同志對(duì)本研究所作的貢獻(xiàn)均已在論文中作了明確的說明。}，顰作者簽名：邀日期：塑!芝年』月之El學(xué)位論文版權(quán)使用授權(quán)書本人了解中南大學(xué)有關(guān)保留、使用學(xué)位論文的規(guī)定，即：學(xué)校有權(quán)保留學(xué)位論文并根據(jù)國(guó)家或湖南省有關(guān)部門規(guī)定送交學(xué)位論文，允許學(xué)位論文被查閱和借閱；學(xué)?？梢怨紝W(xué)位論文的全部或部分內(nèi)容，可以采用復(fù)印、縮印或其它手段保存學(xué)位論文。同時(shí)授權(quán)中國(guó)科學(xué)技術(shù)
3、信息研究所將本學(xué)位論文收錄到《中國(guó)學(xué)位論文全文數(shù)據(jù)庫(kù)》，并通過網(wǎng)絡(luò)向社會(huì)公眾提供信息服務(wù)。作者簽名：監(jiān)導(dǎo)師簽名迎日期：韭年』月羔日摘要第一章氟非尼酮對(duì)肝纖維化的療效觀察研究背景：肝纖維化是各種肝病進(jìn)展到肝硬化的中間階段。目前認(rèn)為，肝纖維化有完全逆轉(zhuǎn)的可能。如何防治肝纖維化是目前肝臟病領(lǐng)域的研究熱點(diǎn)之一。然而到目前為止，臨床試驗(yàn)尚未發(fā)現(xiàn)能夠完全阻止肝纖維化進(jìn)展的藥物，因此，治療肝纖維化的新藥研究亟待開展。細(xì)胞外基質(zhì)(extracellularmatrix，ECM)增多是肝纖維化的主要病理特征。肝星狀細(xì)胞(
4、hepaticstellatecells，HSCs)是產(chǎn)生ECM的主要細(xì)胞，在肝纖維化中發(fā)揮重要的作用。研究發(fā)現(xiàn)，HSC的增殖在肝纖維化的發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮重要作用，是治療肝纖維化的關(guān)鍵。氟非尼酮(1．(3．氟苯基)．5．甲基．2．(1田吡啶酮，fluorofenidone，AKF—PD)是本課題組合成得到的一種新的吡啶酮類化合物，已獲得2項(xiàng)國(guó)家發(fā)明專利。在前期的研究中發(fā)現(xiàn)AKF—PD可以抑制肝、腎纖維化，本實(shí)驗(yàn)將進(jìn)一步驗(yàn)證AKF．PD對(duì)肝纖維化的療效。目的：觀察AKF．PD對(duì)二甲基亞硝胺(dimethyl
5、nitrosamine，DMN)誘導(dǎo)的大鼠肝纖維化肝組織炎癥評(píng)分、纖維化評(píng)分、I、III型膠原以及0【．平滑肌肌動(dòng)蛋白(cc．smoothmuscleactin，伐．SMA)表達(dá)的影響，進(jìn)一步驗(yàn)證AKF．PD對(duì)肝纖維化的療效。方法：以DMN誘導(dǎo)大鼠肝纖維化模型。Wistar大鼠(144只)隨機(jī)分為正常組和DMN模型組。造模2周后，各組隨機(jī)處死大鼠12只，分別行HE和Masson染色，觀察肝纖維化模型成模情況。余下TT譴±堂僮論塞史塞撞噩的模型組再隨機(jī)分為DMN模型組、AKF．PD治療組、吡非尼酮(Pir
6、fenidone，PFD)治療組；繼續(xù)造模1周，同時(shí)從第三周造模開始予以各種藥物治療。治療4周后留取肝組織標(biāo)本，分別行HE和Masson染色觀察大鼠纖維化成模情況及藥物療效，行免疫組化觀察I，ⅡI型膠原的表達(dá)，Westernblot檢測(cè)0【．SMA的表達(dá)。結(jié)果：(1)給予DMN腹腔注射2周后，模型組大鼠肝組織炎癥評(píng)分及纖維化評(píng)分與正常組相比明顯升高∞7、比明顯升高⑦8、離，培養(yǎng)及鑒定研究背景：肝纖維化是各種肝病進(jìn)展到肝硬化的中間階段。目前認(rèn)為，肝纖維化有完全逆轉(zhuǎn)的可能。肝纖維化的病理特征為細(xì)胞外基III質(zhì)增多。肝星狀細(xì)胞是產(chǎn)生ECM的主要細(xì)胞，在肝纖維化中發(fā)揮重要的作用。原代肝星狀細(xì)胞較永生型肝星狀細(xì)胞株更適合于肝纖維化發(fā)病機(jī)制的研究。本實(shí)驗(yàn)將從正常SD大鼠體內(nèi)分離原代肝星狀細(xì)胞，并進(jìn)行培養(yǎng)，鑒定，以進(jìn)行肝纖維化發(fā)病機(jī)制方面的研究。目的：從正常SD大鼠肝臟中分離原代肝星狀細(xì)胞，并進(jìn)行培養(yǎng)，鑒定。方法：采用
