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1、土厴交通戈訾SHANGHAIjiAoTONGUNIVERSITY博士學(xué)位論文AE2介導(dǎo)胃泌素抑制胃癌細(xì)胞增殖的研究指導(dǎo)教師學(xué)科專業(yè)研究方向申請(qǐng)學(xué)位級(jí)別學(xué)號(hào)王婷傅國輝教授病理學(xué)與病理生理學(xué)腫瘤的發(fā)生、早期診斷和靶向治療醫(yī)學(xué)博士學(xué)位0107109041培養(yǎng)單位上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院答辯日期2013年4月19日本課題獲國家自然科學(xué)基金(編號(hào)：N030570697；N030770960)，國家高技術(shù)研究發(fā)展計(jì)劃(863計(jì)劃)(編號(hào)：N02008AA022120)和上海市科學(xué)技術(shù)委員會(huì)研究項(xiàng)目(N011JCl406700)資助。j膨交通戈訾SHANGHAIJ啪TONGUNIVERSITYDo
2、CToRALDISSERTATIoNAE2mediatesgastrin—-inducedgrowthsuppressionofgastriccancercellsSupervisorProf．FuGuo-HuiWangTingMajorPathology&PathophysiologyFieldofStudyPathogenesis，EarlyDiagnosisandTargetedTherapyofCancerDegreeDoctorofMedicineStudentID0107109041InstituteDateShanghaiJiaoTongUniversitySch
3、oolofMedicine19April，2013ThisworkwassupportedinpartbytheNationalNaturalScienceFoundationofChina(N030570697；N030770960)，NationalHighTechnologyResearchandDevelopmentProgramofChina(863Program)(N02008AA02Z120)，ShanghaiMunicipalScienceandTechnologyCommissionResearchProject(N011JCl406700)．上海交通大學(xué)學(xué)位
4、論文原創(chuàng)性聲明本人鄭重聲明：所呈交的學(xué)位論文，是本人在導(dǎo)師的指導(dǎo)下，獨(dú)立進(jìn)行研究工作所取得的成果。除文中已經(jīng)注明引用的內(nèi)容外，本論文不包含任何其他個(gè)人或集體己經(jīng)發(fā)表或撰寫過的作品成果。對(duì)本文的研究做出重要貢獻(xiàn)的個(gè)人和集體，均已在文中以明確方式標(biāo)明。本人完全意識(shí)到本聲明的法律結(jié)果由本人承擔(dān)。學(xué)位論文作者簽名：弱日期：仞l弓年≯月占Et上海交通大學(xué)學(xué)位論文版權(quán)使用授權(quán)書本學(xué)位論文作者完全了解學(xué)校有關(guān)保留、使用學(xué)位論文的規(guī)定，同意學(xué)校保留并向國家有關(guān)部門或機(jī)構(gòu)送交論文的復(fù)印件和電子版，允許論文被查閱和借閱。本人授權(quán)上海交通大學(xué)可以將本學(xué)位論文的全部或部分內(nèi)容編入有關(guān)數(shù)據(jù)庫進(jìn)行檢索，可
5、以采用影印、縮印或掃描等復(fù)制手段保存和匯編本學(xué)位論文。保密口，在一年解密后適用本授權(quán)書。本學(xué)位論文屬于不保密囪。(請(qǐng)?jiān)谝陨戏娇騼?nèi)打“4”)學(xué)位論文作者簽名：指導(dǎo)教師簽名：紗刃日期：為I哆年尹月孚日日期：加哆年釤月占日上海交通大學(xué)博士學(xué)位論文中文摘要AE2介導(dǎo)胃泌素抑制胃癌細(xì)胞增殖的研究摘要陰離子交換蛋白(anionexchanger，AE)家族主要包括AEl、AE2和AE3，介導(dǎo)非Na+依賴的電中性的C1-／HC03-的跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)，其主要功能是調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)pH值(intracellularpH，pHi)，參與碳酸氫鹽代謝和調(diào)節(jié)細(xì)胞體積等。AEl主要分布在紅細(xì)胞膜上；AE2在人體各組
6、織中均有分布，在胃粘膜壁細(xì)胞膜上表達(dá)尤為豐富，是參與胃酸分泌的不可或缺的膜蛋白；AE3主要表達(dá)在心肌、視網(wǎng)膜和腦組織中。AE家族蛋白在其C端結(jié)構(gòu)域同源性大于70％。我們前期研究中已經(jīng)證實(shí)AElC端結(jié)構(gòu)域與p16蛋白在胃癌細(xì)胞內(nèi)相互作用，扣押后者于胞漿內(nèi)，是誘發(fā)胃癌的重要機(jī)制。本研究中，我們進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)p16也可以與AE2相互作用，導(dǎo)致AE2蛋白不能正確定位在細(xì)胞膜上，滯留在胞漿內(nèi)的AE2易被泛素化降解，使胃癌細(xì)胞中AE2蛋白水平降低，細(xì)胞堿化，導(dǎo)致堿性環(huán)境下Wnt／lB—catenin通路活化，促進(jìn)胃癌細(xì)胞增殖。胃泌素是重要的胃腸激素，主要功能是調(diào)節(jié)胃酸分泌和營養(yǎng)胃粘膜。我們?cè)谥?/p>
7、前的研究中已經(jīng)證明胃泌素通過下調(diào)p16啟動(dòng)子活性抑制p16蛋白表達(dá)，進(jìn)而導(dǎo)致AEl蛋白降解，從而發(fā)揮抑制胃癌細(xì)胞增殖的作用。本研究中，我們發(fā)現(xiàn)胃泌素一方面可以通過降低p16蛋白表達(dá)，釋放AE2蛋白到細(xì)胞膜上。另一方面，胃泌素還可以通過轉(zhuǎn)錄因子EGRl直接上調(diào)AE2啟動(dòng)子活性，增加AE2蛋白表達(dá)。胃泌素通過上調(diào)AE2蛋白豐度，增強(qiáng)C1-／HC03-轉(zhuǎn)運(yùn)活性，降低pHi，酸化腫瘤細(xì)胞，導(dǎo)致Wnt／13．catenin通路失活，從而發(fā)揮其抑制胃癌細(xì)胞增殖的作用。綜上所述，我們的研究證明胃癌細(xì)胞中存
