蛋白酪氨酸磷酸酶shp2在小鼠胚胎植入中的生理作用及機(jī)制

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1、分類號(hào)：?jiǎn)挝淮a：密級(jí)學(xué)號(hào)：博士學(xué)位論文蛋白酪氨酸磷酸酶在小鼠胚胎植入中的生理作用及機(jī)制研究生冉昊指導(dǎo)教師夏國(guó)良教授合作指導(dǎo)教師王海濱研究員申請(qǐng)學(xué)位門類級(jí)別理學(xué)博士專業(yè)名稱：生理學(xué)研究方向：生殖內(nèi)分泌所在學(xué)院生物學(xué)院獨(dú)創(chuàng)性聲明本人聲明所呈交的學(xué)位論文是我個(gè)人在導(dǎo)師指導(dǎo)下進(jìn)行的研究工作及取得的研究成果。盡我所知，除了文中已經(jīng)注明引用和致謝的內(nèi)容外，論文中不包含本人和其他人已經(jīng)發(fā)表或撰寫過(guò)的研究成果，也不包含為獲得中國(guó)農(nóng)業(yè)大學(xué)或其它教育機(jī)構(gòu)的學(xué)位或證書而使用過(guò)的材料。與我一同工作的同志對(duì)本研究所做的任何貢獻(xiàn)均已在論文中作了明確的說(shuō)明并表示了謝意。關(guān)于學(xué)位論文使用授權(quán)的說(shuō)明本人完全

2、了解中國(guó)農(nóng)業(yè)大學(xué)有關(guān)保留、使用學(xué)位論文的規(guī)定。本人同意中國(guó)農(nóng)業(yè)大學(xué)有權(quán)保存及向國(guó)家有關(guān)部門和機(jī)構(gòu)送交論文的紙質(zhì)版和電子版，允許論文被查閱和借閱；本人同意中國(guó)農(nóng)業(yè)大學(xué)將本學(xué)位論文的全部或部分內(nèi)容授權(quán)匯編錄入《中國(guó)博士學(xué)位論文全文數(shù)據(jù)庫(kù)》或《中國(guó)優(yōu)秀碩士學(xué)位論文全文數(shù)據(jù)庫(kù)》進(jìn)行出版，并享受相關(guān)權(quán)益。保密的學(xué)位論文在解密后應(yīng)遵守此協(xié)議）摘要胚胎植入是哺乳動(dòng)物妊娠建立過(guò)程的關(guān)鍵環(huán)節(jié)之一。在人中有大約的早期妊娠失敗是由胚胎植入的異常所造成的。而處于接受態(tài)的子宮和有植入能力的囊胚是植入的必要前提。子宮接受態(tài)的建立是在卵巢雌孕激素及其核受體和的主導(dǎo)下，通過(guò)下游的轉(zhuǎn)錄因子、生長(zhǎng)因子等的共同作

3、用，引導(dǎo)子宮細(xì)胞進(jìn)行有序的增殖與分化，獲得對(duì)胚胎有容受能力的過(guò)程；因此雌孕激素及其受體的功能調(diào)控對(duì)子宮接受態(tài)的建立有著至關(guān)重要的作用。但到目前為止，關(guān)于雌孕激素及其受體在子宮及胚胎植入過(guò)程中作用的分子機(jī)制還有諸多未知的問(wèn)題。本研究中，我們發(fā)現(xiàn)一個(gè)機(jī)體中廣泛表達(dá)的胞質(zhì)蛋白酪氨酸磷酸酶，在圍植入期子宮中呈現(xiàn)時(shí)空特異性的動(dòng)態(tài)表達(dá)模式，其蛋白主要定位于子宮組織的細(xì)胞核中。利用工具鼠，我們建立了子宮特異的敲除小鼠模型，發(fā)現(xiàn)子宮中的缺失導(dǎo)致胚胎植入失敗，雌性小鼠不育。進(jìn)一步的分析表明，的敲除導(dǎo)致子宮基質(zhì)細(xì)胞增殖減弱，上皮細(xì)胞增殖增加以及孕酮響應(yīng)基因表達(dá)下降等一系列孕激素信號(hào)響應(yīng)不足的現(xiàn)象

4、。深入的研究表明，的敲除影響了雌激素受體的活性，導(dǎo)致基質(zhì)細(xì)胞中雌激素的靶基因表達(dá)受到抑制，子宮對(duì)雌孕激素的響應(yīng)異常。而生化實(shí)驗(yàn)分析發(fā)現(xiàn)通過(guò)和的直接相互作用調(diào)節(jié)的轉(zhuǎn)錄活性，而且這種作用并不依賴于信號(hào)通路的激活。我們利用技術(shù)建立了敲除的子宮內(nèi)膜細(xì)胞系，并結(jié)合不同突變類型的表達(dá)載體證明細(xì)胞核中的，而非細(xì)胞質(zhì)中的通過(guò)端的兩個(gè)結(jié)構(gòu)域與的相互作用促進(jìn)的轉(zhuǎn)錄活性。最終我們發(fā)現(xiàn)和的相互作用促進(jìn)與靶基因啟動(dòng)子區(qū)域的結(jié)合及后續(xù)轉(zhuǎn)錄激活因子的募集過(guò)程，對(duì)調(diào)控子宮的轉(zhuǎn)錄活性起著重要作用。本研究揭示了在胚胎植入過(guò)程中的重要作用以及轉(zhuǎn)錄激活過(guò)程的新機(jī)制。這一發(fā)現(xiàn)將有助于更好地理解妊娠建立的調(diào)控過(guò)程，并對(duì)

5、妊娠建立過(guò)程相關(guān)疾病有很好的借鑒意義，也為子宮中雌激素受體功能異常相關(guān)的疾病的診斷和治療提供了理論基礎(chǔ)。另外，這是首次揭示了核定位的生理功能，為的分子功能研究提供了更多的參考。關(guān)鍵詞：子宮接受態(tài)，胚胎植入，轉(zhuǎn)錄激活A(yù)bstractEmbryoimplantationisoneofthemostimportantprocessesforearlypregnancy.Embryoimplantationfailureisamajorreasonforpregnancylossinwomen.Uterinereceptivityisprerequisiteforsuccessful

6、implantation.AlthoughovariansteroidhormonesandtheirnuclearreceptorsPRandERhavebeenwelldemonstratedessentialforembryoimplantation,itremainslargelyunknownregardingthemolecularmechanismsgoverningnormalERandPRfunctionsduringimplantation.Inthepresentstudy,wesurprisinglyfoundthatShp2,aubiquitousl

7、yexpressedcytoplasmicprotein-tyrosinephosphatase,ispredominatelylocalizedinthenucleiofperi-implantationuteruswithaspatiotemporalmanner.Uterine-specificdeletionofShp2derailsnormaluterinereceptivity,leadingtoacompleteimplantationfailure.Thiscompromiseduter