白楊素聯(lián)合順鉑促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡作用研究

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1、分類號密級ＵＤＣ編號博壬學(xué)位論文白楊素聯(lián)合順巧促進(jìn)腫瘤細(xì)胞調(diào)亡作用硏究Ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎｏｆｃｈｒｙｓｉｎａｎｄｃｉｓｐｌａｔｉｎｐｒｏｍｏｔｅｓｔｈｅａｐｏｐｔｏｓｉｓｏｆｈｕｍａｎｃａｎｃｅｒｃｅｌｌｓ李欣導(dǎo)師姓名鄒飛教授專業(yè)名稱勞動衛(wèi)生與環(huán)境衛(wèi)生巧養(yǎng)類型學(xué)術(shù)型論文提交日期２０１５年４月１８日南方醫(yī)科大學(xué)２０１１級博±學(xué)位論文白楊素聯(lián)合順伯促進(jìn)腫瘤細(xì)胞調(diào)ｔ作用研究Ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎｏｆｃｈｒｙｓｉｎａｎｄｃｉｓｐｌ

2、ａｔｉｎｐｒｏｍｏｔｅｓｔｈｅａｐｏｐｔｏｓｉｓｏｆｈｕｍａｎｃａｎｃｅｒｃｅｌｌｓ〇ｎ９９：Ｎｏ．８１２課題來源：國家自然科學(xué)基金青年項目０４廣東省自然科學(xué)基金：Ｎｏ．９１５１０３０００３００００國家自然科學(xué)基金項目：Ｎｏ．８ｌ２７２ｌ８〇國家重點基礎(chǔ)研究發(fā)展計劃：Ｎｏ．２０１２ＣＢ５１８２００學(xué)位申請人李欣導(dǎo)師姓違鄒飛專業(yè)違稱勞動衛(wèi)生與巧境衛(wèi)生培養(yǎng)類型學(xué)術(shù)型培養(yǎng)層次博壬所在學(xué)院南方醫(yī)科欠學(xué)公共衛(wèi)生熱帶醫(yī)學(xué)學(xué)院答辯委員會主席董軍教授答辯委員會委員黃漢林教

3、授劉建軍教授蔡青春教授孟曉靜教授年月曰廣州博去學(xué)位論文白楊素朕合順鉆促進(jìn)腫瘤細(xì)胞調(diào)ｔ：作用研究博±研究生：李欣指導(dǎo)教師：鄒飛摘要研究背景目的及意義順鉆是常用的腫瘤化療物質(zhì)，順鉆與ＤＮＡ結(jié)合形成鏈內(nèi)和／或鏈間鏈加合一物造成遺傳物質(zhì)的損傷，誘發(fā)系列信號蛋白的改變，啟動復(fù)雜的誘導(dǎo)細(xì)胞死亡的機(jī)制：如ｐ５３活化、ｐ３８ＭＡＰＫｓ和／或ＪＮＫｓ活化，ＮＦｋＢ抑制等。在順鉆誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞死亡的過程中ｐ５３的作用非常重要。ｐ５３可Ｗ誘導(dǎo)轉(zhuǎn)錄依賴和非轉(zhuǎn)錄依賴的調(diào)亡。ｐ５３轉(zhuǎn)錄依賴細(xì)胞調(diào)亡是指

4、ｐ５３作為轉(zhuǎn)錄因子被活化后調(diào)節(jié)下游調(diào)亡相關(guān)基因的表達(dá)從而影響洞亡；ｐ５３非轉(zhuǎn)錄依賴細(xì)胞銅亡是ｐ５３蛋白本身在產(chǎn)生后可Ｗ直接被轉(zhuǎn)運(yùn)出核，作用于線粒體或線粒體膜上的調(diào)亡相關(guān)－ｃ－ｘ蛋白（Ｂｌ２，Ｂｃｌｌ）引起細(xì)胞調(diào)亡。細(xì)胞內(nèi)ｐ５３的水平在靜息狀態(tài)下都維持在５３較低水平，ｐ蛋白形成后就與ＭＤＭ２結(jié)合由細(xì)胞核輸出到細(xì)胞質(zhì)，被ＭＤＭ２滯留在細(xì)胞質(zhì)中繼而泛素化蛋白酶降解。而反過來ＭＤＭ２的水平受到ｐ５３調(diào)控，－個負(fù)反饋環(huán)形成于ＭＤＭ２與比率ｐ５３之間，保持了ＭＤＭ２與ｐ５３蛋白之間的恒定。在受到外界損傷如順鉆等的刺激后，ＤＮ

5、Ａ受損引起ｐ５３磯酸化，ｐ５３的憐酸化破壞了它與ＭＤＭ２的結(jié)合，使ｐ５３釋放出來，然后磯酸化的ｐ５３從細(xì)胞質(zhì)轉(zhuǎn)移進(jìn)入細(xì)胞核，與相應(yīng)的啟動區(qū)域結(jié)合，發(fā)揮其轉(zhuǎn)錄依賴和／或非轉(zhuǎn)錄依賴的誘導(dǎo)細(xì)胞調(diào)亡的生物學(xué)功能。．一種天然多酪類物質(zhì)黃麗是，廣泛分布于水果、蔬菜等植物中。研究發(fā)現(xiàn)黃麗類物質(zhì)具有抗炎、抗氧化、抗腫瘤等多種生理和藥理功效。體內(nèi)外試驗和Ｉ中文摘要流行病學(xué)研究都證明攝入大量的黃麗類物質(zhì)會降低許多腫瘤的發(fā)病風(fēng)險。通常認(rèn)為黃麗類化合物是腫瘤預(yù)防或臨床多藥聯(lián)合應(yīng)用方案的理想物質(zhì)。白楊素一ｈ－（ｃｒｓｉｎ）

6、是在中草藥、蜂蜜及蜂膠中含量豐富的種黃麗類物質(zhì)，化學(xué)名５７ｙ，？５７－出ｆｌ二哲黃麗（出ｈｏｘａｖｏｎｅ。、，雖，ｙｙ）具有多種生物學(xué)功效如抗炎抗氧化等然分子機(jī)制還不明確，但近年己有學(xué)者在動物試驗和體外研究中觀察到白楊素及一其衍生物具有定的腫瘤預(yù)防、抑制腫瘤細(xì)胞生長和誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞調(diào)亡的潛能。我們已有的研究也發(fā)現(xiàn)證實了白楊素可Ｗ提高多種人類腫瘤細(xì)胞對新型抗腫瘤ＴＲＡ－ａ藥物腫瘤壞死因子相關(guān)調(diào)亡誘導(dǎo)配體（ＩＬ）和腫瘤壞死因子ＴＮＦ的敏感性，提高這兩種抗腫瘤藥物誘導(dǎo)調(diào)亡的能力。相關(guān)的研究都提示我們白楊素具有作為抗腫瘤物質(zhì)的潛能

7、。白楊素作為腫瘤防治藥物單獨使用，存在著使用劑量高，毒副作用大的缺點，弱化甚至失去了其作為天然產(chǎn)物健康安全的優(yōu)勢和意義。如果白楊素ｔＵ小劑量甚至食物用量與其它抗腫瘤藥物聯(lián)合應(yīng)用，則既能保持其安全健康的天然優(yōu)勢，又可充分發(fā)捆其抗腫瘤的生物學(xué)功效。已有研究觀察到抗腫瘤藥物聯(lián)合黃廁類物質(zhì)染料木素（ｇｅｎｉｓｔｅｉｎ）、柵皮素（ｑｕｅｒｃｅｔｉｎ、木犀草素）（ｌｕｔｅｏｌｉｎ）等均能有效增強(qiáng)藥物對腫瘤細(xì)胞的殺傷力。送種將自然界尤其是食物中的天然成分應(yīng)用于腫瘤輔助治巧的思路，既傳承了祖國醫(yī)學(xué)食療的理念又因天然物質(zhì)來源豐富、安全

8、健康、應(yīng)用方便等優(yōu)勢成為發(fā)掘新的化療藥物的理想領(lǐng)域。順鉆的耐藥性是其臨床應(yīng)用的最大障礙。順鉆的耐藥性實質(zhì)上是順鉆誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞澗亡的失敗一。