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1、暨南大學碩士學位論文題名（中英對照）：Hsp90抑制劑SNX-2112聯(lián)合順鉑抗食管鱗癌的作用機制研究MechanismoftheHsp90inhibitorSNX-2112incombinationwithCDDPinducedcelldeathinesophagealsquamouscarcinoma作者姓名：劉雨婷指導教師姓名：王瑩，王一飛及學位、職稱：教授，教授學科、專業(yè)名稱：理學遺傳學學位類型：學術(shù)學位論文提交日期：二〇一五年四月論文答辯日期：二〇一五年五月答辯委員會主席：蔣瑋瑩論文評閱人
2、：蔣瑋瑩，趙存友學位授予單位和日期：暨南大學二〇一五年六月暨南大學碩士學位論文中文摘要食管癌（EsophagealCancer）是世界上發(fā)病率和致死率較高的腫瘤之一，化療是食管癌晚期病人的主要治療手段。順鉑（Cisplatin，CDDP）是一種傳統(tǒng)的食管癌化療藥物，能夠抑制癌細胞DNA的復制，破壞其細胞膜結(jié)構(gòu)，引起細胞DNA損傷，但是它具有對細胞毒副作用大，選擇性差以及容易誘導產(chǎn)生耐藥等局限，難以滿足臨床上病人的需求。因此，開發(fā)新型的分子靶向藥物，探索高效低毒的食管癌藥物治療方式對食管癌病人的治療是
3、非常重要的。熱休克蛋白90（Heatshockprotein90，Hsp90）在食管癌細胞系和食管癌組織中都特異性高表達，提示Hsp90可能是食管癌分子靶向治療的新型靶點。SNX-2112是一種新型的Hsp90選擇性抑制劑，能夠顯著抑制Hsp90的功能。本論文旨在研究SNX-2112與臨床藥物CDDP聯(lián)合作用對食管鱗癌細胞生長的影響并初步闡明其作用機制，為推動SNX-2112成為臨床抗食管癌藥物，以及SNX-2112增強CDDP抗食管癌的效果提供理論基礎(chǔ)。本研究采用MTT法檢測SNX-2112與CD
4、DP聯(lián)用對2株食管鱗癌細胞的生長抑制作用，并計算其聯(lián)合作用指數(shù)combinedindex（CI），PI單染和QuantitativeReal-timePCR檢測SNX-2112和CDDP聯(lián)用后細胞周期及周期相關(guān)基因的變化，AnnexinV/PI雙染色法和Westernblot檢測細胞凋亡及凋亡相關(guān)蛋白表達與活化，采用激光共聚焦和Westernblot觀察和檢測兩藥聯(lián)用后對DNA損傷及損傷修復相關(guān)蛋白影響，構(gòu)建裸鼠移植瘤模型檢測SNX-2112與CDDP聯(lián)用體內(nèi)抗食管癌效果及初步的機制研究。結(jié)果表明S
5、NX-2112和CDDP兩藥聯(lián)合后能夠顯著的抑制食管癌細胞增殖，大部分的兩藥聯(lián)合作用系數(shù)（CI）<1，SNX-2112能夠抑制CDDP誘導的G2/M期阻滯，同時上調(diào)p53,p21等周期基因的表達。低濃度的SNX-2112能夠增強CDDP誘導食管癌細胞發(fā)生凋亡，下調(diào)Bcl-2/Bax的比例，增強CDDP誘導的PARP剪切。SNX-2112能夠增強CDDP誘導的DNA損傷，抑制CDDP誘導的DNA損傷修復，從而促進細胞的凋亡。SNX-2112與CDDP聯(lián)用治療組對Eca-109和EC-9706實體瘤的抑
6、瘤率為分別為60%與68%（p<0.01），SNX-2112與CDDPI暨南大學碩士學位論文聯(lián)用在裸鼠體內(nèi)能夠促進食管癌發(fā)生凋亡，并且增強體內(nèi)的DNA損傷。結(jié)論：Hsp90抑制劑SNX-2112在體內(nèi)外都能夠促進CDDP對食管癌的增殖的抑制作用，并且能夠促進CDDP誘導的食管癌細胞發(fā)生凋亡。SNX-2112通過增強CDDP誘導的DNA損傷，抑制DNA損傷修復來促進食管癌細胞的凋亡。關(guān)鍵詞：食管癌；SNX-2112；CDDP；周期阻滯；凋亡；DNA損傷II暨南大學碩士學位論文ABSTRACTEsoph
7、agealcancerisamalignanttumorwithhighmorbidityandmortalityintheworldwide,andchemotherapyisthemaintreatmentstraegiesofpatientswithadvancedesophagealcancer.Cisplatin(CDDP)isacytotoxicdrug,whichcaninhibittheDNAreplicationanddamagetothecellmembranestructure
8、ofcancercellleadtostrongtoxicity,poorselectivityanddrugresistanceforpatients.Therefore,itisveryimportanttodevelopthenewmoleculartargeteddrugsandexploretreatmentmethodswhichhasthemoreeffcientandthelowtoxicityforpatientswithesophagealcarc
