腫瘤的侵襲與轉(zhuǎn)移

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1、腫瘤防治：早發(fā)現(xiàn)！早診斷！早治療！腫瘤侵襲與轉(zhuǎn)移一、腫瘤生長(zhǎng)的生物學(xué)（一）腫瘤生長(zhǎng)的動(dòng)力學(xué)（二）腫瘤的血管形成（三）腫瘤的演進(jìn)與異質(zhì)化二、惡性腫瘤浸潤(rùn)和轉(zhuǎn)移的機(jī)制（一）局部浸潤(rùn)的過程（二）轉(zhuǎn)移的步驟（三）腫瘤侵襲與轉(zhuǎn)移的機(jī)制腫瘤的侵襲與轉(zhuǎn)移2腫瘤的侵襲與轉(zhuǎn)移腫瘤是常見病、多發(fā)病，其中惡性腫瘤是威脅人類健康最嚴(yán)重的疾病之一。具有局部浸潤(rùn)和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的能力是惡性腫瘤最主要的生物學(xué)特性，并且是導(dǎo)致患者死亡的主要原因。什么是腫瘤？腫瘤的生物學(xué)特征有哪些？惡性腫瘤是為何發(fā)生浸潤(rùn)和轉(zhuǎn)移？惡性腫瘤的浸潤(rùn)與轉(zhuǎn)移能否及時(shí)發(fā)現(xiàn)和預(yù)防？惡性腫瘤的浸潤(rùn)過程中是否有特異性標(biāo)記物？……3一

2、、腫瘤生長(zhǎng)的生物學(xué)1.腫瘤是轉(zhuǎn)化細(xì)胞單克隆增生的結(jié)果。2.惡性腫瘤的自然史：特定靶細(xì)胞的轉(zhuǎn)化→轉(zhuǎn)化細(xì)胞的生長(zhǎng)→局部浸潤(rùn)→遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移3.問題解答最終將是從腫瘤轉(zhuǎn)移的分子機(jī)制中尋找。瘤細(xì)胞侵襲轉(zhuǎn)移的過程是瘤細(xì)胞與宿主細(xì)胞之間相互作用的動(dòng)態(tài)連續(xù)過程，這個(gè)過程是復(fù)雜的、多步驟的。腫瘤的侵襲與轉(zhuǎn)移4腫瘤的侵襲與轉(zhuǎn)移（一）腫瘤生長(zhǎng)的動(dòng)力學(xué)1.腫瘤細(xì)胞倍增時(shí)間（doublingtime)：與正常細(xì)胞相似或更長(zhǎng)。2.生長(zhǎng)分?jǐn)?shù)（growthfraction):指腫瘤細(xì)胞群體中處于增殖階段的細(xì)胞比例。3.腫瘤細(xì)胞的生成與丟失：決定腫瘤能否不斷生長(zhǎng)及其長(zhǎng)大速度。4.腫瘤干細(xì)胞（tum

3、orstemcell):占腫瘤細(xì)胞總數(shù)的很少部分。如乳腺癌少于2%，急性粒細(xì)胞性白血病在0.1%~1%之間。5（二）腫瘤的血管形成誘導(dǎo)腫瘤血管生產(chǎn)的能力是惡性腫瘤能生長(zhǎng)、浸潤(rùn)與轉(zhuǎn)移的前提之一。新生血管對(duì)腫瘤生長(zhǎng)具有雙重意義：一是獲得營(yíng)養(yǎng)和氧的供應(yīng)，二是新生血管內(nèi)皮細(xì)胞分泌多肽生長(zhǎng)因子（如胰島素樣生長(zhǎng)因子和PDGF等），刺激腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)。腫瘤的侵襲與轉(zhuǎn)移6（三）腫瘤的演進(jìn)與異質(zhì)化1.腫瘤的演進(jìn)（progression)：惡性腫瘤在生長(zhǎng)過程中變得越來越富有侵襲性和獲得更大惡性潛能的現(xiàn)象，包括生長(zhǎng)加快、浸潤(rùn)周圍組織和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移等。2.腫瘤的異質(zhì)化(heterogene

4、ity)：指由一個(gè)克隆來源的腫瘤細(xì)胞群在生長(zhǎng)過程中形成在侵襲力、生長(zhǎng)速度、對(duì)激素的反應(yīng)、對(duì)抗癌藥物的敏感性等方面有所不同的亞克隆的過程。腫瘤異質(zhì)化是演進(jìn)的基礎(chǔ)！腫瘤的侵襲與轉(zhuǎn)移7二、惡性腫瘤浸潤(rùn)和轉(zhuǎn)移的機(jī)制（一）局部浸潤(rùn)的過程第一步：腫瘤細(xì)胞之間的粘附力減弱:cadherin↓、Fn↓→細(xì)胞間連接↓；第二步：腫瘤細(xì)胞與基底膜和細(xì)胞外基質(zhì)粘附力增強(qiáng)：Ln受體↑,Fn受體↑；第三步：腫瘤細(xì)胞降解基底膜與細(xì)胞外基質(zhì)，Cathepsin-D,u-PA溶解Ln、Fn；第四步：腫瘤細(xì)胞的移出：阿米巴運(yùn)動(dòng)→游出。腫瘤的侵襲與轉(zhuǎn)移8局部浸潤(rùn)的機(jī)制示意圖9（二）轉(zhuǎn)移的步驟①腫瘤

5、細(xì)胞同質(zhì)型粘附降低，從原發(fā)灶脫離；②腫瘤細(xì)胞與細(xì)胞外基質(zhì)（ECM）發(fā)生異質(zhì)型粘附增加；③ECM降解；腫瘤細(xì)胞與ECM中大分子作用，分泌蛋白降解酶類降解ECM成分，形成腫瘤細(xì)胞移動(dòng)的通道，并以此為誘導(dǎo)血管生成的基礎(chǔ)；④腫瘤細(xì)胞運(yùn)動(dòng)性增強(qiáng)在粘附降解的過程中移動(dòng)，穿透ECM，并穿透血管壁的基底膜進(jìn)入循環(huán)；⑤在循環(huán)中運(yùn)行逃避免疫系統(tǒng)識(shí)別與破壞；⑥到達(dá)繼發(fā)部位后，在有新生血管形成的前提下增殖，形成轉(zhuǎn)移灶。腫瘤的侵襲與轉(zhuǎn)移10轉(zhuǎn)移的機(jī)制示意圖11（三）腫瘤侵襲與轉(zhuǎn)移的機(jī)制1.瘤細(xì)胞同質(zhì)型粘附下降同質(zhì)型（homotypic）粘附：是指同種細(xì)胞間的粘附，主要由存在于細(xì)胞表面的

6、粘附分子（celladhesionmoleculeCAM）所介導(dǎo)。同質(zhì)型粘附下降，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞從瘤體上脫落，所以CAM在腫瘤浸潤(rùn)和轉(zhuǎn)移中起重要作用。腫瘤的侵襲與轉(zhuǎn)移12（1）鈣粘蛋白（Cadherin）鈣粘蛋白是鈣依賴性跨膜糖蛋白，是一組依賴細(xì)胞外Ca2+的CAM，介導(dǎo)Ca2+依賴性細(xì)胞間粘附，通過同類或同分子親和反應(yīng)相結(jié)合。鈣粘蛋白參與建立和維持細(xì)胞間連接，可能是最重要的形成細(xì)胞間聯(lián)系的細(xì)胞粘附因子之一。已克隆了4種鈣粘蛋白，一級(jí)結(jié)構(gòu)相似，由723-748個(gè)氨基酸組成，每個(gè)鈣粘蛋白分子包含一個(gè)信號(hào)肽，一個(gè)含三個(gè)重復(fù)結(jié)構(gòu)的細(xì)胞外區(qū)，一個(gè)跨膜錨定作用的高疏水區(qū)，

7、還有一個(gè)較長(zhǎng)的胞內(nèi)尾部。不同組織不同種族之間鈣粘蛋白的同源性為50%-60%。腫瘤的侵襲與轉(zhuǎn)移13根據(jù)基因克隆免疫學(xué)特征及分布組織不同，將鈣粘蛋白家族分為三個(gè)亞類:①E-Cad：見于成熟上皮細(xì)胞;②N-Cad：成熟神經(jīng)組織及肌肉組織;③P-Cad：起初在胎盤及上皮基底層發(fā)現(xiàn)，后來發(fā)現(xiàn)發(fā)育過程中在其它組織也有短暫表達(dá)。近來又發(fā)現(xiàn)新的亞類，如內(nèi)皮細(xì)胞鈣粘蛋白和橋連粘附蛋白（desmoglein），以及V-Cad，M-Cad，B-Cad，R-Cad，T-Cad等。腫瘤的侵襲與轉(zhuǎn)移14鈣粘蛋白選擇性地與同種分子親和性結(jié)合，這種粘附反應(yīng)是利用其細(xì)胞外結(jié)構(gòu)中“組-丙-頡”

8、（HAV）序列來識(shí)別和介導(dǎo)的，鈣粘蛋白