腫瘤侵襲轉(zhuǎn)移.ppt

《腫瘤侵襲轉(zhuǎn)移.ppt》由會(huì)員上傳分享，免費(fèi)在線閱讀，更多相關(guān)內(nèi)容在教育資源-天天文庫(kù)。

1、腫瘤侵襲與轉(zhuǎn)移陳莉南通大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院惡性腫瘤為什么會(huì)侵襲與轉(zhuǎn)移？過(guò)程中有無(wú)標(biāo)記？能否預(yù)防？問(wèn)題解答最終將是從腫瘤轉(zhuǎn)移的分子機(jī)制中尋找。瘤細(xì)胞侵襲轉(zhuǎn)移的過(guò)程是瘤細(xì)胞與宿主細(xì)胞之間相互作用的連續(xù)過(guò)程，這個(gè)過(guò)程是復(fù)雜、多步驟的。瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移步驟：①腫瘤細(xì)胞同質(zhì)型粘附降低，從原發(fā)灶脫離；②腫瘤細(xì)胞與細(xì)胞外基質(zhì)（ECM）發(fā)生異質(zhì)型粘附增加；③ECM降解；腫瘤細(xì)胞與ECM中大分子作用，分泌蛋白降解酶類(lèi)降解ECM成分，形成腫瘤細(xì)胞移動(dòng)的通道，并以此為誘導(dǎo)血管生成的基礎(chǔ)；④腫瘤細(xì)胞運(yùn)動(dòng)性增強(qiáng)在粘附降解的過(guò)程中移動(dòng)，穿透ECM，并穿透血管壁的基底膜進(jìn)入循環(huán)；⑤在循環(huán)中運(yùn)行逃避免疫系統(tǒng)

2、識(shí)別與破壞；⑥到達(dá)繼發(fā)部位后，在有新生血管形成的前提下增殖，形成轉(zhuǎn)移灶。第一節(jié)瘤細(xì)胞同質(zhì)型粘附下降同質(zhì)型（homotypic）粘附是指同種細(xì)胞間的粘附，主要由存在于細(xì)胞表面的粘附分子（celladhesionmoleculeCAM）所介導(dǎo)。同質(zhì)型粘附下降，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞從瘤體上脫落，所以CAM在腫瘤浸潤(rùn)和轉(zhuǎn)移中起重要作用。1、鈣粘蛋白（Cadherin）鈣粘蛋白是鈣依賴(lài)性跨膜糖蛋白，是一組依賴(lài)細(xì)胞外Ca2+的CAM，介導(dǎo)Ca2+依賴(lài)性細(xì)胞間粘附，通過(guò)同類(lèi)或同分子親和反應(yīng)相結(jié)合。鈣粘蛋白參與建立和維持細(xì)胞間連接，可能是最重要的形成細(xì)胞間聯(lián)系的細(xì)胞粘附因子之一。已克隆了

3、4種鈣粘蛋白，一級(jí)結(jié)構(gòu)相似，由723-748個(gè)氨基酸組成，每個(gè)鈣粘蛋白分子包含一個(gè)信號(hào)肽，一個(gè)含三個(gè)重復(fù)結(jié)構(gòu)的細(xì)胞外區(qū)，一個(gè)跨膜錨定作用的高疏水區(qū)，還有一個(gè)較長(zhǎng)的胞內(nèi)尾部。不同組織不同種族之間鈣粘蛋白的同源性為50-60%。根據(jù)基因克隆免疫學(xué)特征及分布組織不同，將鈣粘蛋白家族分為三個(gè)亞類(lèi):①E-Cad：見(jiàn)于成熟上皮細(xì)胞;②N-Cad：成熟N組織及肌肉組織;③P-Cad:起初在胎盤(pán)及上皮基底層發(fā)現(xiàn)，后來(lái)發(fā)現(xiàn)發(fā)育過(guò)程中在其它組織也有短暫表達(dá)。近來(lái)又發(fā)現(xiàn)新的亞類(lèi)，如內(nèi)皮細(xì)胞鈣粘蛋白和橋連粘附蛋白（desmoglein），以及V-Cad,M-Cad,B-Cad，R-Cad

4、,T-Cad等。鈣粘蛋白選擇性地與同種分子親和性結(jié)合，這種粘附反應(yīng)是利用其細(xì)胞外結(jié)構(gòu)中“組-丙-頡”（HAV）序列來(lái)識(shí)別和介導(dǎo)的，鈣粘蛋白的功能依賴(lài)于胞漿內(nèi)結(jié)構(gòu)與細(xì)胞骨架元件之間的作用。但這種作用是間接的與三種胞漿連鎖蛋白（catenin）αβγ結(jié)合，這些分子與鈣粘蛋白一起位于細(xì)胞的粘附小帶(zonuleadherin)上，參與連接的形成與穩(wěn)定。鈣粘蛋白也是重要的形態(tài)分子，E-Cad作用于形成完整的上皮層，P-Cad則在基底層起作用，這些鈣粘蛋白的存在對(duì)于保持上皮和內(nèi)皮結(jié)構(gòu)很重要，其表達(dá)改變將導(dǎo)致細(xì)胞-細(xì)胞間正常連接完整性的喪失。目前認(rèn)為與腫瘤浸潤(rùn)、轉(zhuǎn)移關(guān)系最密切

5、的是E-Cad。許多研究證實(shí)E-Cad與腫瘤浸潤(rùn)、轉(zhuǎn)移呈負(fù)相關(guān)，可能由于E-Cad能促進(jìn)瘤細(xì)胞的同質(zhì)型粘附不易使瘤細(xì)胞從瘤體上脫落。體外試驗(yàn)表明，有E-Cad表達(dá)的腫瘤細(xì)胞株無(wú)浸潤(rùn)性，而浸潤(rùn)型表型的腫瘤細(xì)胞株則無(wú)E-Cad表達(dá)。E-Cad表達(dá)與腫瘤細(xì)胞分化之間有密切關(guān)系，分化好的細(xì)胞E-Cad正常，分化差的細(xì)胞E-Cad不表達(dá)。編碼E-Cad的基因是腫瘤抑制基因，此基因突變或缺失導(dǎo)致細(xì)胞過(guò)度增生，細(xì)胞形態(tài)及分化異常。轉(zhuǎn)染E-CadcDNA可抑制腫瘤細(xì)胞的浸潤(rùn)轉(zhuǎn)移。Vleminchix等給高浸潤(rùn)性細(xì)胞株轉(zhuǎn)染E-CadcDNA，使其浸潤(rùn)性降低，體內(nèi)形成腫瘤后分化亦較未

6、轉(zhuǎn)染的細(xì)胞好。轉(zhuǎn)染E-Cad反義RNA到E-Cad高表達(dá)的細(xì)胞株中，使E-Cad表達(dá)下調(diào)，并促使浸潤(rùn)。Navarro等給E-Cad低表達(dá)的高惡性度細(xì)胞轉(zhuǎn)染E-Cad而抑制其成瘤性。Chen等給鼠成纖維細(xì)胞（L細(xì)胞）轉(zhuǎn)染E-CadcDNA，結(jié)果抑制其轉(zhuǎn)移和浸潤(rùn)?？赡芘cE-Cad能穩(wěn)定細(xì)胞間連接，促進(jìn)細(xì)胞分化，促進(jìn)細(xì)胞間信息傳遞有關(guān)。Biawy報(bào)道67%舌鱗癌E-Cad表達(dá)下降。E-Cad（-）者淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移發(fā)生率遠(yuǎn)高于E-Cad（+）者。以攜帶E-CadmRNA的質(zhì)粒轉(zhuǎn)染高侵襲性的癌細(xì)胞，可使其侵襲性消失。因此認(rèn)為E-Cad是一種抑制侵襲轉(zhuǎn)移的因子。然而并非所有腫瘤的

7、轉(zhuǎn)移都與E-Cad表達(dá)呈負(fù)相關(guān)。GunjiN等報(bào)道E-Cad表達(dá)與原發(fā)性胰腺癌肝轉(zhuǎn)移不存在顯著關(guān)系。2、瘤細(xì)胞表面電荷增加瘤細(xì)胞表面電荷增加時(shí)瘤細(xì)胞間的排斥力增大，促使瘤細(xì)胞從瘤體上脫落。瘤細(xì)胞表面電荷大小可以通過(guò)電泳速度表現(xiàn)出來(lái)。細(xì)胞電泳率的大小與轉(zhuǎn)移呈負(fù)相關(guān)。所以細(xì)胞電泳速度被認(rèn)為是篩選不同浸潤(rùn)和轉(zhuǎn)移潛能瘤細(xì)胞的初篩標(biāo)記。此外溶解性酶的釋放，細(xì)胞間隙壓力的增加，也有利于瘤細(xì)胞從瘤體上脫落下來(lái)。第二節(jié)瘤細(xì)胞異質(zhì)型粘附的增加異質(zhì)型（heterotypic）粘附是指瘤細(xì)胞與宿主細(xì)胞，或宿主基質(zhì)的粘附。瘤細(xì)胞脫離瘤體，浸潤(rùn)到基底膜或穿過(guò)基底膜遭遇宿主基質(zhì)和宿主細(xì)胞，這

8、一過(guò)程就是