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1、腫瘤侵襲與轉(zhuǎn)移陳莉南通大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院惡性腫瘤為什么會侵襲與轉(zhuǎn)移？過程中有無標(biāo)記？能否預(yù)防？問題解答最終將是從腫瘤轉(zhuǎn)移的分子機制中尋找。瘤細胞侵襲轉(zhuǎn)移的過程是瘤細胞與宿主細胞之間相互作用的連續(xù)過程，這個過程是復(fù)雜、多步驟的。瘤細胞轉(zhuǎn)移步驟：①腫瘤細胞同質(zhì)型粘附降低，從原發(fā)灶脫離；②腫瘤細胞與細胞外基質(zhì)（ECM）發(fā)生異質(zhì)型粘附增加；③ECM降解；腫瘤細胞與ECM中大分子作用，分泌蛋白降解酶類降解ECM成分，形成腫瘤細胞移動的通道，并以此為誘導(dǎo)血管生成的基礎(chǔ)；④腫瘤細胞運動性增強在粘附降解的過程中移動，穿透ECM，并穿透血管壁的基底膜進入循環(huán)；⑤在循環(huán)中運行逃避免疫系統(tǒng)識別與破壞；⑥到達繼發(fā)
2、部位后，在有新生血管形成的前提下增殖，形成轉(zhuǎn)移灶。第一節(jié)瘤細胞同質(zhì)型粘附下降同質(zhì)型（homotypic）粘附是指同種細胞間的粘附，主要由存在于細胞表面的粘附分子（celladhesionmoleculeCAM）所介導(dǎo)。同質(zhì)型粘附下降，促進腫瘤細胞從瘤體上脫落，所以CAM在腫瘤浸潤和轉(zhuǎn)移中起重要作用。1、鈣粘蛋白（Cadherin）鈣粘蛋白是鈣依賴性跨膜糖蛋白，是一組依賴細胞外Ca2+的CAM，介導(dǎo)Ca2+依賴性細胞間粘附，通過同類或同分子親和反應(yīng)相結(jié)合。鈣粘蛋白參與建立和維持細胞間連接，可能是最重要的形成細胞間聯(lián)系的細胞粘附因子之一。已克隆了4種鈣粘蛋白，一級結(jié)構(gòu)相似，由723-748
3、個氨基酸組成，每個鈣粘蛋白分子包含一個信號肽，一個含三個重復(fù)結(jié)構(gòu)的細胞外區(qū)，一個跨膜錨定作用的高疏水區(qū)，還有一個較長的胞內(nèi)尾部。不同組織不同種族之間鈣粘蛋白的同源性為50-60%。根據(jù)基因克隆免疫學(xué)特征及分布組織不同，將鈣粘蛋白家族分為三個亞類:①E-Cad：見于成熟上皮細胞;②N-Cad：成熟N組織及肌肉組織;③P-Cad:起初在胎盤及上皮基底層發(fā)現(xiàn)，后來發(fā)現(xiàn)發(fā)育過程中在其它組織也有短暫表達。近來又發(fā)現(xiàn)新的亞類，如內(nèi)皮細胞鈣粘蛋白和橋連粘附蛋白（desmoglein），以及V-Cad,M-Cad,B-Cad，R-Cad,T-Cad等。鈣粘蛋白選擇性地與同種分子親和性結(jié)合，這種粘附反應(yīng)
4、是利用其細胞外結(jié)構(gòu)中“組-丙-頡”（HAV）序列來識別和介導(dǎo)的，鈣粘蛋白的功能依賴于胞漿內(nèi)結(jié)構(gòu)與細胞骨架元件之間的作用。但這種作用是間接的與三種胞漿連鎖蛋白（catenin）αβγ結(jié)合，這些分子與鈣粘蛋白一起位于細胞的粘附小帶(zonuleadherin)上，參與連接的形成與穩(wěn)定。鈣粘蛋白也是重要的形態(tài)分子，E-Cad作用于形成完整的上皮層，P-Cad則在基底層起作用，這些鈣粘蛋白的存在對于保持上皮和內(nèi)皮結(jié)構(gòu)很重要，其表達改變將導(dǎo)致細胞-細胞間正常連接完整性的喪失。目前認為與腫瘤浸潤、轉(zhuǎn)移關(guān)系最密切的是E-Cad。許多研究證實E-Cad與腫瘤浸潤、轉(zhuǎn)移呈負相關(guān)，可能由于E-Cad能促進
5、瘤細胞的同質(zhì)型粘附不易使瘤細胞從瘤體上脫落。體外試驗表明，有E-Cad表達的腫瘤細胞株無浸潤性，而浸潤型表型的腫瘤細胞株則無E-Cad表達。E-Cad表達與腫瘤細胞分化之間有密切關(guān)系，分化好的細胞E-Cad正常，分化差的細胞E-Cad不表達。編碼E-Cad的基因是腫瘤抑制基因，此基因突變或缺失導(dǎo)致細胞過度增生，細胞形態(tài)及分化異常。轉(zhuǎn)染E-CadcDNA可抑制腫瘤細胞的浸潤轉(zhuǎn)移。Vleminchix等給高浸潤性細胞株轉(zhuǎn)染E-CadcDNA，使其浸潤性降低，體內(nèi)形成腫瘤后分化亦較未轉(zhuǎn)染的細胞好。轉(zhuǎn)染E-Cad反義RNA到E-Cad高表達的細胞株中，使E-Cad表達下調(diào)，并促使浸潤。Nava
6、rro等給E-Cad低表達的高惡性度細胞轉(zhuǎn)染E-Cad而抑制其成瘤性。Chen等給鼠成纖維細胞（L細胞）轉(zhuǎn)染E-CadcDNA，結(jié)果抑制其轉(zhuǎn)移和浸潤?？赡芘cE-Cad能穩(wěn)定細胞間連接，促進細胞分化，促進細胞間信息傳遞有關(guān)。Biawy報道67%舌鱗癌E-Cad表達下降。E-Cad（-）者淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移發(fā)生率遠高于E-Cad（+）者。以攜帶E-CadmRNA的質(zhì)粒轉(zhuǎn)染高侵襲性的癌細胞，可使其侵襲性消失。因此認為E-Cad是一種抑制侵襲轉(zhuǎn)移的因子。然而并非所有腫瘤的轉(zhuǎn)移都與E-Cad表達呈負相關(guān)。GunjiN等報道E-Cad表達與原發(fā)性胰腺癌肝轉(zhuǎn)移不存在顯著關(guān)系。2、瘤細胞表面電荷增加瘤細胞表面
7、電荷增加時瘤細胞間的排斥力增大，促使瘤細胞從瘤體上脫落。瘤細胞表面電荷大小可以通過電泳速度表現(xiàn)出來。細胞電泳率的大小與轉(zhuǎn)移呈負相關(guān)。所以細胞電泳速度被認為是篩選不同浸潤和轉(zhuǎn)移潛能瘤細胞的初篩標(biāo)記。此外溶解性酶的釋放，細胞間隙壓力的增加，也有利于瘤細胞從瘤體上脫落下來。第二節(jié)瘤細胞異質(zhì)型粘附的增加異質(zhì)型（heterotypic）粘附是指瘤細胞與宿主細胞，或宿主基質(zhì)的粘附。瘤細胞脫離瘤體，浸潤到基底膜或穿過基底膜遭遇宿主基質(zhì)和宿主細胞，這一過程就是
