凍干粉針劑(化學(xué)制劑)生產(chǎn)質(zhì)量技術(shù)指導(dǎo)原則

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1、凍干粉針劑（化學(xué)制劑）藥品質(zhì)量安全專項(xiàng)工作生產(chǎn)質(zhì)量技術(shù)指導(dǎo)原則為了提高凍干粉針劑（化學(xué)制劑）生產(chǎn)質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估、管理的有效性，指導(dǎo)企業(yè)在嚴(yán)格執(zhí)行GMP的基礎(chǔ)上，有序開展藥品生產(chǎn)質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)排查和生產(chǎn)質(zhì)量研究，進(jìn)一步完善企業(yè)內(nèi)部質(zhì)量管理制度。在新版GMP實(shí)施前，我們?cè)谙嚓P(guān)企業(yè)質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理經(jīng)驗(yàn)的基礎(chǔ)上，針對(duì)關(guān)鍵工序和崗位，制定了本指導(dǎo)原則。凍干粉針劑（化學(xué)制劑）的生產(chǎn)必須嚴(yán)格按精心設(shè)計(jì)并經(jīng)驗(yàn)證的方案及規(guī)程進(jìn)行，產(chǎn)品的無菌或其它質(zhì)量特性絕不能只依賴與任何形式的最終處理或成品檢驗(yàn)。1.人員培訓(xùn)管理1.1稱量、配制、灌封、過濾、凍干、無菌和內(nèi)毒素

2、項(xiàng)目檢驗(yàn)等關(guān)鍵崗位新進(jìn)人員經(jīng)GMP知識(shí)、崗位操作等專業(yè)培訓(xùn)、考核合格后，經(jīng)質(zhì)量管理部門確認(rèn)后才能上崗。無菌區(qū)操作人員的培訓(xùn)、考核，應(yīng)重點(diǎn)關(guān)注進(jìn)、出無菌區(qū)的更衣和無菌操作要求（包括生產(chǎn)操作和安裝時(shí)的姿勢(shì)、動(dòng)作幅度及速率等）。1.2企業(yè)應(yīng)定期對(duì)上述關(guān)鍵崗位操作人員，組織崗位操作SOP及相關(guān)管理制度再培訓(xùn)、再考核。1.3凍干粉針劑灌裝生產(chǎn)線的員工，應(yīng)定期參加培養(yǎng)基模擬灌裝試驗(yàn)。灌裝生產(chǎn)線的新員工經(jīng)崗位培訓(xùn)后，在正式上崗生產(chǎn)的第一年,至少有一次參加成功的培養(yǎng)基模擬灌裝試驗(yàn)。2.廠房、設(shè)備與設(shè)施2.1廠房、設(shè)備與設(shè)施管理2.1.1廠房和設(shè)備

3、設(shè)施應(yīng)采用經(jīng)過驗(yàn)證的工藝和規(guī)程進(jìn)行生產(chǎn)操作，并應(yīng)保持持續(xù)的驗(yàn)證狀態(tài)。2.1.2設(shè)備管理部門應(yīng)切實(shí)履行維護(hù)和維修職責(zé)，制定廠房和設(shè)備設(shè)施的預(yù)防維護(hù)計(jì)劃,相應(yīng)的維護(hù)和維修應(yīng)有記錄。生產(chǎn)管理部門應(yīng)及時(shí)向設(shè)備管理部門上報(bào)設(shè)備運(yùn)行的重要情況。2.1.3廠房和設(shè)備設(shè)施維護(hù)和維修不得影響產(chǎn)品質(zhì)量。經(jīng)改造、重大維修或停產(chǎn)一定時(shí)間以上的關(guān)鍵設(shè)備（如滅菌、灌裝等設(shè)備）應(yīng)進(jìn)行再確認(rèn)或評(píng)估，符合要求后方可用于生產(chǎn)。2.2HVAC系統(tǒng)2.2.1潔凈區(qū)的潔凈要求應(yīng)在2013年12月31前，符合《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（2010年修訂）》中相應(yīng)潔凈度的要求。應(yīng)開

4、展HVAC系統(tǒng)驗(yàn)證，驗(yàn)證結(jié)果符合規(guī)定，并與實(shí)際生產(chǎn)相適應(yīng)。2.2.2應(yīng)制定潔凈區(qū)的懸浮粒子和微生物監(jiān)測(cè)程序。對(duì)無菌操作區(qū)域應(yīng)微生物進(jìn)行動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè),監(jiān)測(cè)程序至少應(yīng)明確：取樣的位置和高度、取樣的時(shí)間、監(jiān)測(cè)的頻次、培養(yǎng)基更換時(shí)間。對(duì)表面和操作人員的監(jiān)測(cè)，應(yīng)當(dāng)在關(guān)鍵操作完成后進(jìn)行。2.2.3高風(fēng)險(xiǎn)區(qū)域（新版GMP要求A級(jí)的區(qū)域），應(yīng)開展以下工作，如果采取其他方法，必須經(jīng)過證明，例如基于監(jiān)測(cè)的數(shù)據(jù)。項(xiàng)目及內(nèi)容頻次要求（至少）懸浮粒子靜態(tài)測(cè)試1次/3個(gè)月空氣流速測(cè)定1次/半年高效過濾器的完整性測(cè)試（應(yīng)采用氣溶膠法）1次/年流向/型測(cè)試（即氣霧試

5、驗(yàn)錄像）1次/年環(huán)境和人員微生物監(jiān)控每班備注：設(shè)備、廠房等采用表面取樣法，應(yīng)開展回收率驗(yàn)證，考慮操作的可重復(fù)性。ISO14644推薦使用接觸盤水平采樣點(diǎn)的理想方法如下：培養(yǎng)基表面應(yīng)與采樣點(diǎn)接觸不少于10s（或按說明書進(jìn)行操作），向整個(gè)接觸表面施加恒定均勻的壓力（如施加的質(zhì)量約為25g/cm2），不得有環(huán)形或線性運(yùn)動(dòng)。裝置有接觸并拿開后要加蓋并盡快用適當(dāng)?shù)呐囵B(yǎng)條件培養(yǎng)。2.2.4應(yīng)建立適當(dāng)壓差控制。在壓差十分重要的相鄰級(jí)別區(qū)之間應(yīng)安裝壓差表，記錄壓差數(shù)據(jù)，并在結(jié)果超標(biāo)時(shí)有明確的糾偏措施。推薦在灌裝間等核心區(qū)域建立壓差超標(biāo)的報(bào)警系統(tǒng)。

6、2.2.5連續(xù)生產(chǎn)時(shí),無菌區(qū)空氣凈化系統(tǒng)應(yīng)當(dāng)保持連續(xù)運(yùn)行，維持相應(yīng)的潔凈度級(jí)別。推薦設(shè)立送風(fēng)機(jī)組故障的報(bào)警系統(tǒng)。生產(chǎn)過程中因故停機(jī)再次開啟空氣凈化系統(tǒng)，時(shí)限應(yīng)在驗(yàn)證范圍內(nèi)，并應(yīng)經(jīng)評(píng)估和確認(rèn)此次偏差不影響產(chǎn)品質(zhì)量的，才能放行產(chǎn)品。較長(zhǎng)時(shí)間的停機(jī)后再次開啟空氣凈化系統(tǒng)，應(yīng)當(dāng)進(jìn)行必要的測(cè)試以確認(rèn)能達(dá)到規(guī)定的潔凈級(jí)別要求。2.2.6結(jié)合驗(yàn)證和歷史數(shù)據(jù)回顧分析,制定適當(dāng)?shù)膽腋×Ｗ雍臀⑸锉O(jiān)測(cè)警戒限度和糾偏限度,并在結(jié)果超標(biāo)時(shí)有明確的糾偏措施。2.3水系統(tǒng)2.3.1應(yīng)模擬實(shí)際生產(chǎn)時(shí)的運(yùn)行狀態(tài)，開展注射用水系統(tǒng)驗(yàn)證，以保證工藝用水系統(tǒng)符合規(guī)定的

7、要求。根據(jù)驗(yàn)證結(jié)果確定運(yùn)行、監(jiān)控等管理制度，保證注射用水系統(tǒng)按驗(yàn)證持續(xù)運(yùn)行。2.3.2連續(xù)生產(chǎn)時(shí)，注射用水系統(tǒng)應(yīng)保持70℃以上保溫循環(huán)，循環(huán)水泵不得停止工作。注射用水系統(tǒng)停用（循環(huán)水泵停止工作），超過驗(yàn)證時(shí)限的，恢復(fù)使用前應(yīng)對(duì)全系統(tǒng)進(jìn)行清潔、消毒，并按規(guī)定檢測(cè)符合要求（微生物限度除外）后才投入使用。但產(chǎn)品放行審核時(shí)，注射用水監(jiān)測(cè)結(jié)果必須作為放行的依據(jù)。2.3.3注射用水系統(tǒng)日常運(yùn)行使用時(shí)，企業(yè)應(yīng)該制定注射用水系統(tǒng)取樣和監(jiān)控計(jì)劃，應(yīng)在線監(jiān)控送、回水總管及儲(chǔ)罐的溫度，并定期監(jiān)測(cè)微生物、細(xì)菌內(nèi)毒素、總有機(jī)碳等指標(biāo)。2.3.4應(yīng)當(dāng)制定注射

8、用水系統(tǒng)水質(zhì)監(jiān)測(cè)的警戒限度和糾偏限度，進(jìn)行趨勢(shì)分析，并在結(jié)果超標(biāo)時(shí)有明確的糾偏措施。2.3.5注射用水系統(tǒng)應(yīng)定期維護(hù)、保養(yǎng)及處理，定期對(duì)呼吸器、過濾器進(jìn)行完整性檢查。2.3.6應(yīng)建立注射用水系統(tǒng)的清洗和消毒規(guī)程，規(guī)程至少應(yīng)明確：清洗和消毒的方法、采