凍干粉針劑生產(chǎn)質(zhì)量控制.pdf

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1、凍干粉針劑生產(chǎn)的質(zhì)量控制2012-091凍干粉針劑介紹12凍干粉針劑生產(chǎn)無(wú)菌保證的控制點(diǎn)3生產(chǎn)過(guò)程中質(zhì)量控制及應(yīng)急措施4實(shí)施GMP后的效果1、凍干粉針劑介紹凍干粉針劑是藥物的一種制劑形式，是將藥用成分及輔料，用注射用水溶解后，配制成一定濃度的溶液，經(jīng)除菌過(guò)濾分裝于安瓿或管制瓶等容器中，在無(wú)菌密閉環(huán)境中將物料在低溫下先行凍結(jié)至其共晶點(diǎn)溫度以下,凝結(jié)為固體后，在適當(dāng)?shù)恼婵斩认轮饾u升溫，利用水的升華性能使冰直接升華為水蒸氣，再利用真空系統(tǒng)中的冷凝器將水蒸汽冷凝，留下固體形態(tài)的疏松塊狀或粉末狀藥物而成的制劑。在使用時(shí)，

2、需要加入溶媒（如水），將藥物溶解成溶液再用于注射或輸液治療疾病。注射用糜蛋白酶注射用二丁酰環(huán)磷腺苷鈣凍干粉針劑的特點(diǎn)：制成凍干粉針劑有效防止水溶液不穩(wěn)定藥物1的降解。工藝過(guò)程對(duì)藥物成分的破壞程度最小，特別2適用于對(duì)熱不穩(wěn)定的藥物。用注射用水配制且通過(guò)除菌過(guò)濾灌裝，可以3有效防止外來(lái)微粒的混入。制品為多孔結(jié)構(gòu)、質(zhì)地疏松、復(fù)水性好、復(fù)4溶迅速完全，便于臨床使用。冷凍干燥后用真空或充氮密封消除了氧氣對(duì)5藥品的氧化作用，從而使藥品的貯藏穩(wěn)定性大為改善。生產(chǎn)工藝流程圖2、無(wú)菌保證的控制點(diǎn)人員無(wú)菌操物料作要求轉(zhuǎn)移生產(chǎn)工環(huán)境

3、藝培訓(xùn)人員更衣確認(rèn)無(wú)菌操物料作要求轉(zhuǎn)移生產(chǎn)工環(huán)境藝?經(jīng)微生物專業(yè)知識(shí)、無(wú)菌操作的培訓(xùn)?進(jìn)入無(wú)菌灌裝區(qū)的人員數(shù)量和頻率的控制?嚴(yán)格的更衣程序，手部與無(wú)菌衣表面微生物的監(jiān)測(cè)?操作習(xí)慣應(yīng)減少對(duì)潔凈區(qū)氣流的干擾?事先經(jīng)過(guò)無(wú)菌操作的培訓(xùn)?更衣的實(shí)踐?表面監(jiān)控用在3次更衣程序頻率：?初次受訓(xùn)者經(jīng)3次更衣試驗(yàn)達(dá)標(biāo)?合格人員每年重復(fù)一次更衣試驗(yàn)?發(fā)現(xiàn)合格人員違反更衣程序時(shí)，應(yīng)重復(fù)1-3次更衣試驗(yàn)更衣合格標(biāo)準(zhǔn)：?證明受訓(xùn)人掌握了更衣程序?更衣試驗(yàn)的程序正確?3次試驗(yàn)的表面微生物檢測(cè)結(jié)果在合格標(biāo)準(zhǔn)內(nèi)人員儲(chǔ)存于密閉容器中的傳無(wú)菌操物

4、料遞作要求轉(zhuǎn)移A級(jí)保護(hù)下的傳遞生產(chǎn)工環(huán)境藝2、無(wú)菌保證的控制點(diǎn)人員無(wú)菌操物料作要求轉(zhuǎn)移一定的換氣次數(shù)和風(fēng)速生產(chǎn)工環(huán)境藝動(dòng)態(tài)的粒子監(jiān)控和微生物監(jiān)測(cè)原料藥：控制微生物、細(xì)菌內(nèi)毒素內(nèi)包裝材料：清洗、滅菌、去熱原工藝用水、氮?dú)?、壓縮空氣：除菌過(guò)濾生產(chǎn)工藝生產(chǎn)設(shè)備：在線或離線清洗滅菌工器具：滅菌或消毒消毒劑：除菌過(guò)濾過(guò)濾器：完整性測(cè)試進(jìn)入無(wú)菌生產(chǎn)潔凈區(qū)應(yīng)用無(wú)菌的消毒劑消毒雙手應(yīng)使用無(wú)菌工器具接觸無(wú)菌物料緩慢和小心移動(dòng)無(wú)菌操作要求保持整個(gè)身體在單向氣流通道之外不得在產(chǎn)品上游方向進(jìn)行無(wú)菌操作每次接觸物品后應(yīng)對(duì)雙手進(jìn)行消毒無(wú)菌

5、生產(chǎn)潔凈區(qū)內(nèi)所有開(kāi)、關(guān)門的操作應(yīng)盡量避免用手直接接觸，避免交叉污染原輔料藥液配制無(wú)菌灌裝凍干包裝3、生產(chǎn)過(guò)程中質(zhì)量控制及應(yīng)急措施原輔料1、原輔料的購(gòu)進(jìn)均按GMP要求把關(guān)，供應(yīng)商保持穩(wěn)定。質(zhì)量控制2、按批檢查微生物限3、對(duì)供應(yīng)商實(shí)行動(dòng)態(tài)度、細(xì)菌內(nèi)毒素，并確管理，關(guān)注供應(yīng)商內(nèi)保物料的儲(chǔ)存條件。部變更可能對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量的影響。1、供應(yīng)商的確認(rèn)及變更均應(yīng)進(jìn)行質(zhì)量評(píng)估，并經(jīng)質(zhì)量管理部門批準(zhǔn)后方可采購(gòu)。2、對(duì)關(guān)鍵物料的供應(yīng)商確認(rèn)時(shí)應(yīng)重點(diǎn)評(píng)估供應(yīng)商的無(wú)菌保證體系，考察其生產(chǎn)過(guò)程對(duì)微生物、細(xì)菌內(nèi)毒素污染、產(chǎn)品混淆和交叉污染風(fēng)險(xiǎn)的控

6、制措施。3、對(duì)供應(yīng)商提供的原料藥進(jìn)行年度質(zhì)量回顧分析，以評(píng)估質(zhì)量狀況。對(duì)有質(zhì)量不良趨勢(shì)的供應(yīng)商：（1）、增加現(xiàn)場(chǎng)檢查的頻率。（2）、更嚴(yán)格的抽樣方案。（3）、暫停物供物料的供應(yīng)，重新進(jìn)行全面的質(zhì)量評(píng)估。4、建立物料的質(zhì)量?jī)?nèi)控標(biāo)準(zhǔn)：增加有關(guān)物質(zhì)、微生物限度、細(xì)菌內(nèi)毒素等相關(guān)項(xiàng)目的檢查。5、簽訂質(zhì)量協(xié)議。案例注射用糜蛋白酶所用的原料為公司原料車間生產(chǎn)的自制原料，原料車間生產(chǎn)所用的粗品則是我們要重點(diǎn)審計(jì)的供應(yīng)商。除了收集資質(zhì)材料（營(yíng)業(yè)執(zhí)照、近兩年權(quán)威機(jī)構(gòu)的檢驗(yàn)報(bào)告、許可證、連續(xù)三批產(chǎn)品的自檢報(bào)告等)，還要進(jìn)行現(xiàn)場(chǎng)審計(jì)

7、。除了檢查現(xiàn)場(chǎng)和查閱各類文件、批生產(chǎn)記錄之外，還要對(duì)下列內(nèi)容進(jìn)行詳細(xì)評(píng)價(jià)記錄。（1）物料方面（起始原料的采購(gòu)流程、批準(zhǔn)程序和管理文件、儲(chǔ)存與發(fā)放等）。（2）生產(chǎn)管理（生產(chǎn)工藝流程、生產(chǎn)能力、人員配備、偏差與變更的處理）。（3）質(zhì)量檢測(cè)實(shí)驗(yàn)方面（主要人員結(jié)構(gòu)、檢測(cè)設(shè)備、檢驗(yàn)記錄）。（4）質(zhì)量管理（質(zhì)量管理的組織結(jié)構(gòu)、管理體系、風(fēng)險(xiǎn)控制、文件與記錄管理、過(guò)程監(jiān)控等）。（5）售后服務(wù)情況(客戶投訴等)等。通過(guò)對(duì)粗品的源頭控制來(lái)確保公司最終生產(chǎn)出來(lái)的產(chǎn)品的質(zhì)量。2011年凍干粉針劑車間生產(chǎn)的注射用糜蛋白酶的合格率是10

8、0%。藥液配制避免殘留污染采用CIP、SIP原料藥的微生物限度控制過(guò)濾器完整性測(cè)試配液過(guò)程中配制過(guò)程中采用的風(fēng)險(xiǎn)控制自動(dòng)稱量系統(tǒng)采用合適的除菌過(guò)濾方式配液結(jié)束后對(duì)藥液品質(zhì)的監(jiān)進(jìn)行藥液微生物污染水平控制控（含量、PH）風(fēng)險(xiǎn)控制：V加強(qiáng)人員的生產(chǎn)操作以及微生物知識(shí)培訓(xùn)。V為了避免殘留污染以及人工操作帶來(lái)的差錯(cuò)，配制系統(tǒng)采用CIP（在線清洗）、SIP（在線滅菌）。包括：配料罐、儲(chǔ)液罐、灌裝緩