吡啡尼酮對百草枯中毒小鼠急性肺損傷的保護機制研究

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1、論文原創(chuàng)性聲明本人聲明，所呈交的學位論文是本人在導師指導下進行的研究工作及取得的研究成果。盡我所知，論文中除了特別加以標注和致謝的地方外，不包含其他人或機構(gòu)已經(jīng)發(fā)表或撰寫過的研究成果。其他同志對本研究所作的貢獻均已在論文中作了明確的聲明并表示了謝意。作者簽名：論文使用授權說明本人了解南京大學有關保留、使用學位論文的規(guī)定，即學校有權保留學位論文，允許學位論文被查閱和借閱；學?？梢怨紝W位論文的全部或部分內(nèi)容，可以采用復印、縮印或其它手段保存學位論文；學?？筛鶕?jù)國家或江蘇省有關部門規(guī)定送交學位論文。作者簽名：導師簽名：趁日期：吐里!生篁旦蘭

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3、71311壹室盤堂盟窒生望業(yè)論文主文摘要董夏用紙畢業(yè)論文題目：唑宴E墾塑壁互芏整主壺：』：氳壘：墮韭塑笪鮑保護機制研究壘壘匿鱟專業(yè)2QQ墨級碩士生姓名：碰指導教師(姓名、職稱)：唐文杰副教授、副主任醫(yī)師孫連晨教授、主任醫(yī)豎摘要背景百草枯(Paraquat，PQ，商品名克無蹤)因除草效果好，遇堿或者泥土分解后無殘留等特性，在全球范圍內(nèi)廣泛使用，故各種原因的自服和誤服導致了大量的中毒病例。PQ中毒機制目前尚無統(tǒng)一意見，一般認為和超氧化物的生成、炎性介質(zhì)釋放、DNA損害等有關。PQ進入體內(nèi)后，早期由于肺泡上皮細胞的主動攝取，很快聚集于肺內(nèi)導致急性肺損傷，晚期由于大量纖維細胞增生形成不可逆性的肺纖維

4、化，最終因頑固性低氧血癥死亡。目前PQ中毒尚無特效治療方法，探索其中毒機制和有效的治療藥物為當前急救醫(yī)學研究的熱點課題之一。吡啡尼酮(pirfenidone，PD)是一種新型的小分子藥物，國內(nèi)外多個研究證實其有較好的抗氧化作用和抗纖維化作用，其效果甚至可能優(yōu)于皮質(zhì)內(nèi)固醇激素。本文通過兩種不同劑量的吡啡尼酮干預百草枯所致的急性肺損傷，觀察核因子一KB(NF—KB)、腫瘤壞死因子一Q(TNF—Q)、白細胞介素一1B(IL一113)等炎性因子的動態(tài)變化，間接了解其對急性肺損傷的影響，探討其對急性肺損傷的可能保護機制。目的建立ICR小鼠百草枯中毒導致的急性肺損傷(acutelunginjury，AL

5、I)模型，并觀察吡啡尼酮對病變過程中NF—KB、TNF—Q、IL一1B的影響，探討吡啡尼酮的保護機制。方法選取80只ICR小鼠，隨機分為8組，給小鼠腹腔注射不同劑量的百草枯溶液，記錄小鼠3天及7天內(nèi)不同時間點的中毒表現(xiàn)和死亡個數(shù)，用統(tǒng)計軟件計算3天及7天的半數(shù)致死量。另取144只ICR小鼠分為空白對照組、中毒組、PD高劑量治療組和PD低劑量治療組。小鼠一次性腹腔注射30mg／kgPQ溶液以制作急性肺損傷模型，染毒后立即分別予PD30mg／kg、70mg／kg每日相同時間點灌胃1次，連續(xù)3天。于2h、6h、12h、24h、48h、72h時間點取小鼠肺組織勻漿檢測NF—KB、TNF-Ⅱ、IL-1

6、13含量并分別觀察各時間段的小鼠肺組織病理變化。結(jié)果ICR小鼠PQ中毒后，其3日內(nèi)半數(shù)致死量為34．225mg／kg，7日內(nèi)半數(shù)致死量為30．009mg／kg。與空白對照組相比，小鼠中毒組NF-KB、TNF-1：l、IL-1B各時間點顯著升高，持續(xù)至第3日仍未見明顯下降；與中毒組相比，PD治療組NF-KB亦升高但是24h、48h時低于中毒組，其中低劑量治療組升高幅度小于高劑量組，但兩者相比沒有統(tǒng)計學差異(P>0．05)；病理檢查可見小鼠PQ中毒肺泡腔有廣泛的紅細胞和漿液滲出，肺間質(zhì)大量炎性細胞浸潤以及肺泡間隔斷裂，肺大皰形成；PD治療組血管充血減輕，肺泡中炎性細胞和漿液滲出減少，肺大皰少見。

7、結(jié)論PQ染毒后肺組織在光鏡下出現(xiàn)典型的急性肺損傷病變；PQ導致的急性肺損傷可能和NF—KB、TNF—Q、IL一1B的激活有關；吡啡尼酮對百草枯中毒所致ICR小鼠急性肺損傷有治療作用，其原理可能為抑制肺損傷時NF-KB、TNF-Q、IL-113的激活，從而減輕肺組織的炎癥反應。[關鍵詞]百草枯中毒；急性肺損傷；吡啡尼酮；NF-KB；腫瘤壞死因子一Q；白細胞介素一l13IISPECIALIZATION：POSTGRADUATE：N住NTOR：EmergencyMedicine●?—●——__________●●■■■_____________一LiW．eiSUNHai．chenAbstractB

8、ackgroundParaquat(PQ)isawidelyusedheterocyclicherbicideduetoitseffectiveweeddestroyingandbettersoildecomposition．NumerousfatalitieshavebeencausedbyPQintoxicationthroughaccidentalorvoluntaryingestion．Thepath