姜黃素對大鼠肝癌伴門靜脈癌栓的作用

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1、肝癌(Livercancer)是世界范圍內(nèi)高發(fā)的一種癌癥，是第二大導(dǎo)致男性死亡的癌癥。僅2012年一年，世界范圍內(nèi)就新增肝癌患者782,500例，導(dǎo)致死亡的有745,500例，其中發(fā)生在中國的病例超過了一半[1]。原發(fā)性肝癌按病理類型分為三類：肝細胞型、膽管細胞型和混合型；其中，肝細胞肝癌（Hepatocellularcarcinoma,HCC）占了肝癌的70%~90%[2]。在亞洲與撒哈拉以南的非洲，HCC的發(fā)病率較高，很大程度上是因為慢性乙型肝炎病毒(HepatitisBVirus,HBV)感染，病毒感染人數(shù)超過這些地區(qū)總?cè)藬?shù)的5%[3]。在發(fā)展中國家和部分發(fā)達國家中，HBV和丙型肝炎

2、病毒(HepatitisCVirus,HCV)占據(jù)了病毒感染導(dǎo)致癌癥總數(shù)的32%，其中絕大多的是肝癌[4]。另外，使用含有黃曲霉毒素的食物，如儲存在溫暖潮濕環(huán)境中的花生、玉米、谷物等，也是導(dǎo)致發(fā)展中國家HCC高發(fā)的一個重要原因[5]。在發(fā)達國家中，肥胖、2型糖尿病、過量飲酒導(dǎo)致的肝硬化，非酒精性脂肪肝病，以及吸煙等都是造成肝癌多發(fā)的原因[6][7]。肝癌具有侵犯血管的特性，對門靜脈（脈管）系統(tǒng)有著極高的侵入率，門靜脈的侵犯導(dǎo)致癌栓的形成；門靜脈癌栓(portalveintumorthrombus,PVTT)可以引起腫瘤細胞的肝內(nèi)散播和轉(zhuǎn)移，常被作為HCC轉(zhuǎn)移的重要標(biāo)志，和腫瘤復(fù)發(fā)的重要根源

3、(加參考文獻)。有研究報道原發(fā)性HCC合并PVTT的發(fā)生率為62.2%~90.0%[8]。在HCC患者中出現(xiàn)PVTT的概率將近40%；肝癌死亡患者的尸檢中，同時伴有PVTT的概率則高達44%~62.8%[9]；門靜脈癌栓似乎意味著癌癥晚期的到來[10]，并與食道靜脈出血、肝衰竭、及肝性腦病等病癥有關(guān)[11]。按照病程的不同，PVTT分為鏡下癌栓(microscopicportalveintumorthrombus,Mi-PVTT)和肉眼癌栓(macroscopicportalveintumorthrombus,Ma-PVTT)兩個階段，其中關(guān)于Mi-PVTT的研究較少，其生物學(xué)特性還未知，

4、能否作為HCC專一的標(biāo)志尚不明確；臨床上及文獻中出現(xiàn)的PVTT通常指Ma-PVTT，表現(xiàn)為由癌細胞團塊和血栓組成的栓子堵塞門靜脈或肝靜脈主干，是HCC肝內(nèi)轉(zhuǎn)移的主要標(biāo)志[12]。PVTT與手術(shù)切除和/或經(jīng)主動脈化療(transarterialchemoembolization,TACE)后的肝內(nèi)轉(zhuǎn)移和再生有關(guān)，會直接導(dǎo)致肝功能惡化，導(dǎo)致病情快速發(fā)展，是HCC最重要的預(yù)后指標(biāo)之一[13]，一旦腫瘤侵犯血管形成門靜脈癌栓，預(yù)后效果極差，常被視為肝癌切除治療的禁忌癥[10]。在出現(xiàn)PVTT的肝癌患者中，總生存期(overallsurvival,OS)和無進展生存期(progression-fre

5、esurvival,PFS)都相當(dāng)?shù)蚚14]；有研究發(fā)現(xiàn)，未經(jīng)治療的HCC伴PVTT中期患者的總生存期只有三個月[15]。從整個肝癌患者人群來說，總的5年生存率不足5%[1]，主要原因就是肝癌侵犯門靜脈導(dǎo)致腫瘤肝內(nèi)傳播及術(shù)后的高復(fù)發(fā)率[16]。門靜脈癌栓主要源自于腫瘤對血管的浸潤，且它的位置影響了患者的生存幾率；PVTT生長在主靜脈第一分支上的HCC患者，生存期不超過1年，放射治療后腫瘤消退率＜60%[17]；PVTT生長在第二分之、第一分支和門靜脈主干上的HCC患者5年內(nèi)的存活率分別是26%、12%和7%[18]。PVTT的成因是多因素、多步驟的生物學(xué)現(xiàn)象。腫瘤浸潤和轉(zhuǎn)移的機制在PVTT

6、的發(fā)展中起著重要作用，這一理論的基礎(chǔ)是“上皮間充質(zhì)轉(zhuǎn)化(epithelial-mesenchymaltransition,EMT)”,該過程通過轉(zhuǎn)變上皮細胞獲得侵入能力和轉(zhuǎn)移能力，更加廣泛的進一步調(diào)節(jié)入侵和轉(zhuǎn)移[19]。另外，還有一種“腫瘤微環(huán)境”理論；如乙肝病毒感染會導(dǎo)致PVTT[20]。更深一步的理論支持來自于：在調(diào)節(jié)性細胞的監(jiān)管下，TGF-β與細胞趨化因子為PVTT營造一個良好的微環(huán)境。此外，還有關(guān)于HCC伴PVTT形成之“營養(yǎng)學(xué)說”，即門靜脈血液中富含腸道吸收的營養(yǎng)物質(zhì)，胰腺分泌的胰島素、胰高血糖素等促生長激素促進腫瘤生長，是HCCPVTT好發(fā)的原因之一（補充參考文獻）。此外，腫瘤

7、增生分化、腫瘤血管生成、腫瘤細胞脫落、粘附結(jié)合內(nèi)皮細胞、侵犯血管及基底膜、門靜脈系統(tǒng)解剖學(xué)特點、門靜脈系統(tǒng)營養(yǎng)因子、區(qū)域性門靜脈高壓、門靜脈內(nèi)微環(huán)境、逃避宿主免疫共計、腫瘤細胞中癌基因激活和抑癌基因失活，細胞外基質(zhì)中蛋白酶系統(tǒng)異常、血流動力學(xué)改變、腫瘤血管生成因子等等因素協(xié)同作用在不同環(huán)節(jié)上促進PVTT的形成（補充參考文獻）。PVTT發(fā)生率與肝癌的部位有關(guān)，其中，肝葉發(fā)生率最高，其次為左肝和右肝；另外，不同病理類型的肝癌