豬瘟耐熱凍干保護(hù)劑活疫苗

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1、豬瘟耐熱凍干保護(hù)劑活疫苗王棟研究員中國獸醫(yī)藥品監(jiān)察所一.耐熱凍干保護(hù)劑基質(zhì)的分類二.耐熱凍干保護(hù)劑作用機(jī)理三.耐熱保護(hù)劑在配制過程中注意事項(xiàng)四.耐熱保護(hù)劑凍干工藝的優(yōu)化五.耐熱凍干保護(hù)劑活疫苗在凍干過程中常見異常現(xiàn)象的處理1.耐熱保護(hù)劑特性有免疫活性但無藥理活性能在凍干和保存時維持疫苗的穩(wěn)定性在初次干燥時適宜的溫度下疫苗不倒塌低成本易獲取易滅菌可溶性外形美觀—.耐熱凍干保護(hù)劑基質(zhì)的分類2.按相對分子量分類低分子化合物—提高微生物存活率形成均一懸液。①酸性物質(zhì)：谷氨酸、天冬氨酸、乳酸②中性物質(zhì)：乳糖、蔗糖、海藻糖、山梨醇③堿性物質(zhì)：精氨酸、組氨酸高分子化合物—對微生物保護(hù)作用，促進(jìn)升華形成

2、耐熱骨架阻斷熱傳導(dǎo)和熱輻射。如：白蛋白、明膠、蛋白胨、脫脂奶粉明膠Sigma公司：175、225、325水解明膠：德國、美國國產(chǎn)明膠（北京、上海）脫脂奶粉Difco脫脂奶粉國產(chǎn)脫脂奶粉制備酸奶用，無抗生物素食品用脫脂奶粉工業(yè)用，沉淀劑、絮凝劑脫脂奶粉、明膠（175、225、325）在凍干過程中的作用促進(jìn)升華易取得均質(zhì)產(chǎn)品加熱滅菌擴(kuò)大細(xì)胞相互間的距離3.按保護(hù)劑功能和性質(zhì)分類（1）耐熱凍干保護(hù)劑疫苗在凍結(jié)和干燥過程中，防止活性組分發(fā)生變性。如：海藻糖、蔗糖、聚乙烯吡咯酮（PVP）等（2）填充劑防止組分隨水蒸氣一起升華逸散。如：甘露醇、明膠等（3）抗氧化劑自身氧化，消耗凍干樣品內(nèi)部和環(huán)境中的

3、氧阻斷凍干樣品中氧化鏈?zhǔn)椒磻?yīng)抑制氧化酶的活性，防止樣品在冷凍干燥及儲藏過程中氧化變質(zhì)。如硫代硫酸鈉、維生素E、維生素C（4）酸堿調(diào)整劑將生物制品pH調(diào)整到活性物質(zhì)的最穩(wěn)定范圍進(jìn)行冷凍、干燥。如：磷酸二氫鉀、磷酸氫二鈉4.按物質(zhì)的種類分類糖/多元醇類聚合物類表面活性劑類其它添加劑類糖/多元醇類①單糖：葡萄糖、半乳糖②低聚糖：蔗糖、海藻糖③多元醇：甘露醇、山梨醇、丙三醇功能和作用:糖與生物制品活性組分的分子形成氫鍵而代替了原有水的位置起保護(hù)作用低聚糖：低溫保護(hù)功能和脫水保護(hù)作用多元醇和糖一樣，官能團(tuán)也是羥基海藻糖①具有相對較高的玻璃化轉(zhuǎn)變溫度。海藻糖—蛋白質(zhì)—水微冰晶的形成而提高，有效防止了

4、水對玻璃化態(tài)的增塑作用②較弱的吸濕性③內(nèi)部氫鍵少，有利于蛋白質(zhì)分子之間形成氫鍵④化學(xué)活性非常低甘露醇①白色結(jié)晶粉末，無臭、味甜，水中易溶②無菌濾液穩(wěn)定，不易被氧化③提供支持結(jié)構(gòu)④不與活性組分發(fā)生反應(yīng)⑤1.4%PVP凍干樣品脆斷力為142g，有收縮跡象，與甘露醇聯(lián)合使用，抗斷裂的強(qiáng)度可提高3～25倍，保證凍干物料的顏色和質(zhì)地均勻，沒有收縮山梨醇①山梨醇是甘露醇的同分異構(gòu)體，但其溶解度比甘露醇大，在常溫下黏稠狀透明液體，有旋光性；略有甜味，具有吸濕性，高溫下不穩(wěn)定。在冷凍干燥配方中，山梨醇用作填充劑②與PVPk30合用減少產(chǎn)品裂紋，易碎性聚合物類如：聚乙烯毗咯烷酮、葡聚糖、牛血清白蛋白聚合物

5、類具有以下的性質(zhì)：①聚合物在凍結(jié)過程中優(yōu)先析出②具有一定的表面活性③在蛋白質(zhì)分子之間產(chǎn)生位阻④提高溶液黏度⑤顯著提高玻璃化轉(zhuǎn)變溫度⑥抑制小分子賦形劑（如蔗糖）的結(jié)晶⑦抑制溶液pH值變化聚乙烯毗咯烷酮（PVPK30）①常被用作澄清劑、色素穩(wěn)定劑和膠體穩(wěn)定劑②PVP對生物材料的低溫保存和冷凍干燥，都是很好的保護(hù)劑③它在脫水干燥過程中又是很好的填充劑，對生物制品起到很強(qiáng)的支撐作用④在含有緩沖劑的乳酸脫氫酶配方中，10％的PVP因能抑制磷酸氫二鈉的結(jié)晶，從而抑制了系統(tǒng)的pH降低表面活性劑類降低界面的張力，親水、親油基組成的化合物。表面活性劑在凍結(jié)和脫水過程中降低冰-水界面張力所引起的凍結(jié)和脫水變

6、形，又能在復(fù)水過程中對活性組分起到潤濕劑和重褶皺劑的作用。表面活性劑可分為離子型和非離子型。凡是溶于水時能電離成離子的，稱為離子型表面活性劑，否則，稱為非離子型表面活性劑。在凍干生物制品測定長期儲藏中，表面活性劑并沒有保護(hù)作用。氨基酸類保護(hù)劑氨基酸是蛋白質(zhì)的基本構(gòu)成單位，其中最主要的是α-氨基酸。它是由一個氨基（-NH2）、一個羧基（-COOH）、一個氫原子（-H）和一個R基團(tuán)（-R）連接在一個α碳原子所組成常用的氨基酸類的保護(hù)劑：甘氨酸、谷氨酸、精氨酸、組氨酸甘氨酸是最好的填充劑氨基酸①甘氨酸、谷氨酸或谷氨酸鈉②L-半胱氨酸③L-組氨酸④L-精氨酸⑤復(fù)合氨基酸（199、MEM）甘氨酸①

7、低濃度甘氨酸可通過抑制10或100mol/L磷酸緩沖鹽結(jié)晶，所致pH值的改變而阻止蛋白質(zhì)藥物變性②可阻止凍干過程中重組人生長激素的聚集③能升高成品的塌陷溫度，阻止因塌陷而引起的蛋白質(zhì)藥物的破壞不同氨基酸對微生物的保護(hù)甘氨酸、谷氨酸鈉－病毒、細(xì)菌、HVTL－精氨酸－POX、HVT、PPVL-半胱氨酸－ND、IBD、IBVL-組氨酸－MD、IBD、IBV其它添加劑類（1）抗氧化劑（2）緩沖劑（3）凍干加速劑抗氧化劑①自身氧化，消耗凍干樣