腫瘤分子靶向藥物治療進展(1)--藥物分類

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1、http://www.paper.edu.cn腫瘤分子靶向藥物治療進展（1）-藥物分類王洪武北京煤炭總醫(yī)院腫瘤微創(chuàng)治療中心摘要：分子靶向藥物是在分子生物學、分子遺傳學理論基礎(chǔ)上出現(xiàn)的新藥,相對于傳統(tǒng)化療藥物有很多優(yōu)勢,形成了一門治療腫瘤的新領(lǐng)域，為腫瘤的治療提供了一種副作用較小的方法。攻擊腫瘤的靶點有多方面,目前研究較成熟的主要有腫瘤細胞表面的靶點(抗原或抗體),如細胞膜分化相關(guān)抗原(CD13，CD20，CD22，CD33，CD52，CD117等),細胞信號轉(zhuǎn)導分子如表皮生長因子（EGF）及其受體（EGFR）和血管內(nèi)皮生長因

2、子（VEGF）及其受體上的酪氨酸激酶,以及法尼基轉(zhuǎn)移酶,基質(zhì)金屬蛋白酶等。關(guān)鍵詞：分子靶向藥物細胞膜表面抗原細胞信號轉(zhuǎn)導因子酪氨酸激酶生物治療被稱為治療腫瘤的第四種治療手段。生物治療研究范圍非常廣泛,主要包括基因治療、免疫治療(過繼免疫治療、疫苗治療、分子抗體治療、細胞因子治療等)、抗血管生成治療、干細胞治療、誘導分化及凋亡、內(nèi)分泌治療等,其中分子靶向治療是近年來生物治療發(fā)展較快的治療方法。分子靶向藥物是在分子生物學、分子遺傳學理論基礎(chǔ)上出現(xiàn)的新藥,相對于傳統(tǒng)化療藥物有很多優(yōu)勢,形成了一門治療腫瘤的新領(lǐng)域，為腫瘤的治療提供了

3、一種副作用較小的方法。近20年來，人類對腫瘤細胞生物學和遺傳學的認識有了較大的發(fā)展,對癌基因、抑癌基因、細胞凋亡、腫瘤血管形成等的研究也由細胞生物學水平轉(zhuǎn)變到分子生物學水平,許多新的概念包括信號傳導、細胞周期、DNA修復等已經(jīng)得到臨床驗證。因此,大量以腫瘤細胞水平表達為靶點的新的抗腫瘤藥物不斷問世，并逐漸走向臨床,主要包括細胞信號轉(zhuǎn)導分子抑制劑、新生血管抑制劑、靶向端粒酶抑制劑以及針對腫瘤耐藥的逆轉(zhuǎn)劑。攻擊腫瘤的靶點有多方面,目前研究較成熟的主要有腫瘤細胞表面的靶點(抗原或抗體),如細胞膜分化相關(guān)抗原(CD13，CD20，C

4、D22，CD33，CD52，CD117等),細胞信號轉(zhuǎn)導分子如表皮生長因子（EGF）及其受體（EGFR）和血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）及其受體上的酪氨酸激酶,以及法尼基轉(zhuǎn)移酶,基質(zhì)金屬蛋白酶等。一、分子靶向藥物的分類目前尚無統(tǒng)一的分類方法。根據(jù)作用靶點不同，可分為以下幾類：1．分子靶點（1）蛋白激酶細胞的分化信號傳導因子中,含有大量的蛋白激酶家族。在細胞信號轉(zhuǎn)導過程中,蛋白酪氨酸激酶十分重要,它可催化ATP上的磷酸基轉(zhuǎn)移到許多重要蛋白質(zhì)酪氨酸殘基上使其磷酸化,導致傳導支路的活化,影響細胞生長、增殖和分化,而許多腫瘤細胞中酪氨

5、酸激酶活性異常升高。超過50%的癌基因及其產(chǎn)物具有蛋白酪氨酸激酶活性,它們的異常表達將導致腫瘤的發(fā)生。此外,該酶的異常表達還與腫瘤轉(zhuǎn)移、腫瘤新生血管生成、腫瘤對化療耐藥有關(guān)。研究能阻斷或修飾由信號傳導失常引起疾病的選擇性蛋白激酶抑制劑,被認為是有希望的藥物開發(fā)途徑。目前,已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了一些蛋白激酶抑制劑和針對不同蛋白激酶ATP結(jié)合位點的小分子治療劑,并已進入臨床研究，如酪氨酸激酶抑制劑等。（2）腫瘤血管生成因子正負調(diào)控子的平衡控制著腫瘤血管的生成，由此促進腫瘤的生長和轉(zhuǎn)移,開發(fā)血管生成抑制劑是腫瘤研究最為活躍的領(lǐng)域之一。1htt

6、p://www.paper.edu.cn臨床試驗中的血管生成抑制劑有:①調(diào)節(jié)基質(zhì)反應，抑制基底膜降解的藥物：Marimastat、BMS-275291等;基質(zhì)蛋白酶(ＭＭＰ)是一種蛋白水解酶,可使細胞外基質(zhì)降解,它在腫瘤浸潤、轉(zhuǎn)移和血管形成過程中發(fā)揮關(guān)鍵作用?；|(zhì)蛋白酶抑制劑(MMPI)可以通過抑制金屬蛋白酶起到抗腫瘤生長與轉(zhuǎn)移的作用。BMS-275291是一種MMPI,它與化療聯(lián)合使用Ⅱ/Ⅲ期臨床試驗用于晚期非小細胞肺癌的治療;Col3是MMP2和MMP9抑制劑(Ⅰ/Ⅱ期臨床);AE941是MMP2、MMP9和MMP12抑

7、制劑,它可以封閉VEGF和它受體的結(jié)合,Ⅱ期臨床試驗治療多發(fā)性骨髓瘤,Ⅲ期臨床試驗用于腎癌和非小細胞肺癌的治療。②直接抑制內(nèi)皮細胞的藥物:反應停(Thalidomide)、TNP470、Endostatin（恩度）等;TNP470(煙曲霉素衍生物)是第一個進入臨床試驗的抑血管藥物,它對內(nèi)皮細胞增殖和新生血管形成都具有強烈抑制作用,它與吉西他濱或順鉑聯(lián)合使用,Ⅲ期臨床用于宮頸癌、胃癌、前列腺癌、乳腺癌和肺癌等實體瘤治療顯示出了明顯的抗腫瘤活性。內(nèi)源性血管生成抑制因子—血管抑素(angiostatin)和內(nèi)皮抑素(恩度，endo

8、statin)都對老鼠腫瘤新生血管生成有強烈抑制作用,且沒有發(fā)現(xiàn)耐藥現(xiàn)象,聯(lián)合使用這兩種抑制因子可以徹底根除小鼠體內(nèi)的移植瘤，但臨床有待進一步驗證。目前兩藥均在美國進行臨床試驗。③抑制內(nèi)皮細胞特異性整合素的藥物:Vitaxin/αVβ3人源化單克隆抗體、EMD121974/αVβ3小分子拮