c_myc_ras基因與肝細(xì)胞癌的關(guān)系

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1、·124·中西醫(yī)結(jié)合肝病雜志2009年第19卷第2期·綜述·3c2myc、ras基因與肝細(xì)胞癌的關(guān)系謝晶日梁國英任公平李明黑龍江中醫(yī)藥大學(xué)附屬第一醫(yī)院消化內(nèi)科(黑龍江哈爾濱,150040)癌基因的激活和抑癌基因的失活是原發(fā)性肝細(xì)胞癌caspase誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡,用TUNEL方法證實(shí)了c2myc誘導(dǎo)細(xì)胞(HCC)發(fā)生發(fā)展的分子生物學(xué)基礎(chǔ)。加強(qiáng)對(duì)肝癌相關(guān)癌基因凋亡經(jīng)p38絲裂原蛋白激活酶(p38MAP)通路;②c2myc與ARF的研究,必然會(huì)加深我們對(duì)肝細(xì)胞癌變本質(zhì)的認(rèn)識(shí),有助于幾個(gè)支持凋亡的基因如p19、wp53、bax聯(lián)合表達(dá)誘導(dǎo)細(xì)胞[5]從分子水平對(duì)肝癌進(jìn)行早期診斷與防治。c2m

2、yc、ras基因是目凋亡。前研究的熱點(diǎn)之一,研究較多的是c2myc、ras基因?qū)CC發(fā)2c2myc基因與肝細(xì)胞癌的關(guān)系生和發(fā)展的影響。c2myc基因?qū)儆凇坝郎浴卑┗?可使原代細(xì)胞持續(xù)1c2myc基因結(jié)構(gòu)與功能傳代而不出現(xiàn)腫瘤表型,單獨(dú)c2myc作用不能引發(fā)腫瘤。c2111c2myc結(jié)構(gòu)人c2myc定位于8q24帶,由3個(gè)外顯子和myc過度表達(dá)可改變細(xì)胞內(nèi)基因調(diào)控,使細(xì)胞易于向惡性表兩個(gè)內(nèi)含子組成,在靜止期幾乎不表達(dá)。myc基因編碼的myc型轉(zhuǎn)化,其他癌基因的活化或抑癌基因的失活可加速或啟動(dòng)[6～8]蛋白可被酪蛋白激酶Ⅱ磷酸化,且有a螺旋區(qū)域和富含酸性腫瘤的發(fā)生。c2myc在

3、腫瘤形成中激活方式主要為基因擴(kuò)和堿性氨基酸獨(dú)立區(qū),可在核內(nèi)與DNA結(jié)合。在myc的羧基增或突變,一方面基因的重排或染色體易位被激活改變基因端有50個(gè)氨基酸的螺旋2環(huán)2螺旋(HLH)區(qū)域和亮氨酸拉鏈表達(dá)的正常調(diào)控機(jī)制,另一方面,c2myc蛋白可在基因附近插(LZ)結(jié)構(gòu),它們與鋅指(ZF)同源區(qū)HD一樣能與DNA特入病毒啟動(dòng)子/增強(qiáng)子,引起DNA擴(kuò)增而活化,導(dǎo)致功能[9]異序列結(jié)合,故從結(jié)構(gòu)上看myc屬于反式作用因子。c2myc可異常。通過HLH/LZ結(jié)構(gòu)域與其靶基因啟動(dòng)子經(jīng)典E框(CACGTG)c2myc及cyclinD1與E2F1基因相互作用是肝細(xì)胞生長周或非經(jīng)典E框相關(guān)部位結(jié)合

4、,反式激活或反式阻遏靶基因;期活化過程中所必須的,抑制c2myc和cyclinD1使得E2F1基[10][11]c2myc還可直接與其他蛋白質(zhì)互作反式調(diào)控靶基因。因下調(diào)可抑制HCC生長,起治療作用。Mauleon等研究112c2myc功能c2myc被證明為細(xì)胞增殖必不可少的早期基發(fā)現(xiàn)對(duì)鼠肝臟部分切除后c2myc基因表達(dá)有兩個(gè)高峰:第一因,其表達(dá)產(chǎn)物在細(xì)胞增殖過程中是調(diào)控轉(zhuǎn)錄的反式作用因個(gè)高峰可能與應(yīng)激有關(guān),在對(duì)肝臟假切除和切除的兩組鼠體[1]子,是細(xì)胞增殖信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的必需因子。c2myc是一類快速早內(nèi)都檢測到了第一高峰;對(duì)肝臟切除的一組鼠檢測到第二個(gè)期反應(yīng)的細(xì)胞內(nèi)信使,在細(xì)胞內(nèi)由G

5、0期進(jìn)入G1期即由靜息高峰且出現(xiàn)在DNA合成前,而肝臟假切除組則沒有。c2myc狀態(tài)進(jìn)入增殖狀態(tài)時(shí),受有絲分裂原刺激而表達(dá)明顯增加。高表達(dá)可促進(jìn)肝細(xì)胞生長,而c2myc表達(dá)水平降低則抑制其c2myc是細(xì)胞增殖、分化和細(xì)胞周期中起重要作用的逆轉(zhuǎn)錄因生長。用d2PCR檢測c2myc基因擴(kuò)增,發(fā)現(xiàn)HCC組的外周血、子,是控制G0～S期轉(zhuǎn)換的關(guān)鍵性蛋白因子,促進(jìn)細(xì)胞內(nèi)癌組織、癌旁組織中c2myc擴(kuò)增的陽性率明顯高于肝硬化組[2]DNA合成。在其他快速早期基因未表達(dá)情況下,myc激活的外周血和肝硬化組織,說明c2myc基因擴(kuò)增與HCC發(fā)生和[3,4]可使細(xì)胞提前進(jìn)入S期,完成DNA的合成。

6、發(fā)展密切相關(guān),在HCC高危人群中檢測c2myc擴(kuò)增,可作為研究發(fā)現(xiàn),在某些因素引起細(xì)胞增殖停滯時(shí),c2myc基因早期診斷的分子指標(biāo)。持續(xù)表達(dá)可促進(jìn)細(xì)胞凋亡,并且細(xì)胞凋亡的程度與細(xì)胞內(nèi)3ras基因結(jié)構(gòu)與功能myc蛋白活性及表達(dá)水平有關(guān)。由于c2myc蛋白中促進(jìn)細(xì)胞凋311ras結(jié)構(gòu)ras存在于真核生物的細(xì)胞核中,人類主要有亡的功能區(qū)與促進(jìn)細(xì)胞轉(zhuǎn)化以及自身調(diào)節(jié)區(qū)是同一區(qū)域,它3種功能性ras基因:H2ras21,K2ras22和N2ras,分別位于染1511321113/22的表達(dá)只提供一個(gè)啟動(dòng)細(xì)胞增殖與轉(zhuǎn)化或細(xì)胞凋亡信號(hào)。只色體11P、12P和1P。ras基因內(nèi)部核苷酸序列相差有在

7、第二個(gè)生長信號(hào)刺激后,才能抑制細(xì)胞凋亡促進(jìn)細(xì)胞進(jìn)很大,但有相同的內(nèi)含子和外顯子的排列方式,都含一個(gè)5’入增殖狀態(tài);若沒有第二個(gè)信號(hào)作用則進(jìn)入細(xì)胞凋亡過程。非編碼外顯子和4個(gè)編碼外顯子,編碼產(chǎn)生含189個(gè)氨基酸、研究認(rèn)為c2myc誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡的機(jī)制可能包括:①在缺乏生相對(duì)分子質(zhì)量為21Ku的磷蛋白,稱為p21。p21的氨基酸序長因子情況下,高表達(dá)c2myc→Rac1→p38→c2fos→激活列有85%的同源性,功能都相近,可促使細(xì)胞增殖分裂,又3基金項(xiàng)目:黑龍江省自然科學(xué)基金資助項(xiàng)