急性腎損傷生物標志物的研究進展

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1、萬方數(shù)據(jù)中國危重病急救醫(yī)學(xué)2010年12月第22卷第12期ChinCritCareMed，December2010，V01．22，No．12急性腎損傷生物標志物的研究進展劉培段美麗【關(guān)鍵詞】腎損傷，急性；生物標志物急性腎損傷(AKI)是由各種原因?qū)е履I臟結(jié)構(gòu)或功能變化引起的腎功能突然(<48h)下降，表現(xiàn)為血肌酐(SCr)絕對值增加≥26．4弘mol／L(≥0．3mg／d1)或≥50％(達到基線值的1．5倍)，或尿量dO．5ml·kg?！。1持續(xù)超過6hC“。在最近一項多個國家關(guān)于30000例AKI患者的研究

2、中，AKI的發(fā)生率為5．6％，病死率為60．3％[2]。近年來AKI發(fā)病率及與AKI相關(guān)病死率增加已經(jīng)在大量不同臨床表現(xiàn)中被證實[3”一，病因有造影劑腎病。1“、心肺分流術(shù)[14’1?、機械通氣[2?，最常見的是膿毒癥[2“”]。因重癥急性腎衰竭(ARF)常出現(xiàn)多器官功能障礙綜合征(M()DS)，大量細胞因子和炎癥介質(zhì)的參與處于免疫失衡狀態(tài)[z“。一些患者即使經(jīng)過積極的治療，腎功能也不能完全恢復(fù)，而發(fā)展成慢性腎臟疾病，最終不得不依賴透析治療。然而如果能早期發(fā)現(xiàn)，及早糾正引起ARF的因素，那么不僅可能預(yù)防ARF的

3、發(fā)生，而且可以使疾病的危害性降低。因此，早期診斷對于預(yù)防ARF發(fā)生及終止其病情進展具有重要意義。目前AKI診斷標準存在一定的缺陷。急性透析質(zhì)量委員會(ADQI)指出，SCr和尿量是目前惟一可靠的檢測指標和AKl分期的依據(jù)[2“。但是，SCr并非一個敏感的指標，而且從其代謝與分布的生理學(xué)來看，SCr不僅反映腎小球濾過率(GFR)，還受到其分布及排泌等綜合作用的影響。尿量更易受到容量狀態(tài)、藥物等非腎臟因素的影響。AKI生物標志物的研究是當今一個有意義的研究領(lǐng)域，已被美國腎病學(xué)會、急性腎損傷網(wǎng)和國家健康總局定為優(yōu)先研

4、究領(lǐng)域口“。常規(guī)的尿液生物標志物，如管型和鈉排泄分數(shù)缺乏對早期腎損傷的準確性和特異性的測定。其他的傳統(tǒng)尿液生物標志物，如濾過的大分子量蛋白、腎小管蛋白和酶也缺乏特異性和標準化的試劑。新技術(shù)的應(yīng)用，在人和動物AKI模型發(fā)現(xiàn)了一些新基因，這些基因的產(chǎn)物開始成為生物標志物。目前關(guān)于AKI早期診斷生物標志物的研究主要有：中性粒細胞明膠酶相關(guān)脂質(zhì)運載蛋白(NGAL)、白細胞介素一18(IL一18)、半胱氨酸蛋白酶抑制劑C(CystatinC)、腎損傷分子一1(KIM一1)、富含半胱氨酸6l(CYR61)等，就目前的基礎(chǔ)研

5、究、轉(zhuǎn)化研究及少量臨床研究表明，這些指標可能有更好的敏感性，并可能對AKl的病因進行區(qū)分(表1)。1AKI早期診斷生物標志物1．1NGAL：NGAL又稱lipocalin一2，是Kjeldsen等∞胡于1993年研究中性粒細胞明膠酶時發(fā)現(xiàn)的一種相對分子質(zhì)量為25000的蛋白。研究已經(jīng)證實NGAL蛋白具有運輸疏水性小分子。參與細胞內(nèi)鐵離子轉(zhuǎn)運、炎癥反應(yīng)和腫瘤細胞轉(zhuǎn)移等功能。NGAL在原始腎臟生成過程中發(fā)揮重要的作用。研究發(fā)現(xiàn)，原始腎臟胚·765··綜述·芽能夠表達NGAL，NGAL通過介導(dǎo)鐵的轉(zhuǎn)運來刺激早期原始腎

6、臟系膜細胞轉(zhuǎn)化為腎臟上皮細胞，從而啟動腎臟發(fā)生。Yang等[3釘?shù)难芯孔C實了NGAL主要參與早期原始腎臟上皮的發(fā)生、生長，而不參與其轉(zhuǎn)化。在成人正常腎臟組織中，NGAL也有少量表達，但處于較低水平[3“，具體功能尚不清楚，可能與腎臟上皮細胞的新陳代謝有關(guān)。腎臟缺血或缺血／再灌注損傷后，近曲腎小管上皮細胞大量表達NGAL，遠曲腎小管上皮細胞也有少量表達，應(yīng)用逆轉(zhuǎn)錄一聚合酶鏈反應(yīng)(RT—PCR)及蛋白質(zhì)免疫印跡法(Westernblotting)分析發(fā)現(xiàn)，近曲腎小管細胞NGALmRNA及蛋白表達水平顯著上調(diào)，且NG

7、AL蛋白表達主要位于增生／再生階段的近曲腎小管上皮細胞中，提示NGAL主要由損傷的腎小管上皮細胞表達；缺血3h后就可在尿液和血清中檢測到NGAL，且NGAL的量與缺血程度、缺血持續(xù)時間成正比。NGAL對缺血／再灌注性腎損傷具有預(yù)防和治療作用[3“，可能是通過促進損傷的近曲腎小管上皮細胞增生，抑制其凋亡、壞死，提高損傷后近曲腎小管上皮細胞的再生／死亡率比值，使近曲腎小管整體平衡由損傷(壞死)向再生(存活)發(fā)展而起作用。Mishra等[3釘在一項臨床回顧性研究中發(fā)現(xiàn)，心肺分流術(shù)后發(fā)生AKI的患者術(shù)后2h尿及血清NG

8、AL濃度較正表1目前關(guān)于AKI早期診斷新標志物在不同臨床疾病中的變化趨勢比較注：AKI：急性腎損傷，NGAL：中性粒細胞明膠酶相關(guān)脂質(zhì)運載蛋白，IL一18：白細胞介素一18，KIM一1：腎損傷分子一1，CystatinC：半胱氨酸蛋白酶抑制劑C，ICU：重癥監(jiān)護病房，ELISA：酶聯(lián)免疫吸附法，8代表檢測NGAL的ELISA為研究性試劑，空白代表未測DOt：10．3760／ema．j．