harm21鈣通道阻滯藥

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1、第二十一章離子通道概論及鈣通道阻滯藥第一節(jié)離子通道概念離子通道：一種跨膜蛋白允許K+、Na+、Ca2+通過特性：通透性；選擇性；門控性離子通道分類按激活方式分為：電壓門控~：膜電壓變化激活開、關(guān)與膜電位、電位變化的時間有關(guān)按通過的離子命名化學(xué)門控~：遞質(zhì)+結(jié)合位點開啟按遞質(zhì)或受體命名根據(jù)離子選擇性不同分為：鈉通道、鈣通道、鉀通道、氯通道鈉通道存在心房肌、心室肌、希浦系統(tǒng)產(chǎn)生INa,-70mv激活,產(chǎn)生動作電位鈣通道電壓門控鈣通道6種亞型：L、N、T、P、Q、R型。心血管系統(tǒng)主要是L和T型，以L型最重要，是影響心臟興奮收縮耦聯(lián)及血管收縮的關(guān)鍵環(huán)節(jié)，又稱DHPs敏感的鈣通道.受體調(diào)控性

2、鈣通道存在于細胞器如肌質(zhì)網(wǎng)和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜上，是儲鈣釋放進入胞漿的途徑。鉀通道多樣性1.Ito（transientoutwardKchannel,KA)瞬時外向~Ito1（非鈣依賴）和Ito2（鈣依賴）,參與復(fù)極1相，2.Ik(delayedrectifierKchannel,Kv)延遲整流~Iks（slowlyactivatingcomponent)慢激活整流~參與復(fù)極2相Ikr（rapidlyactivatingcomponent)快激活整流~,參與復(fù)極3相Ikur(ultrarapidlyavtivatingcomponent)超快速延遲整流鉀電流,參與心房復(fù)極廣泛存在于骨骼肌、神經(jīng)

3、、心臟、氣管、血管、胃腸道等，在調(diào)節(jié)細胞的膜電位和興奮性及平滑肌舒縮活性中起重要的作用氯離子通道在調(diào)節(jié)細胞體積、維持細胞內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定中起重要作用離子通道的生理功能決定細胞的興奮性、不應(yīng)期和傳導(dǎo)性介導(dǎo)興奮-收縮偶聯(lián)和興奮-分泌偶聯(lián)調(diào)節(jié)血管平滑肌的舒縮活動參與細胞跨膜信號傳導(dǎo)過程維持細胞正常形態(tài)和功能完整性離子通道的分子結(jié)構(gòu)及門控機制供價鍵連接非供價鍵連接四個重復(fù)結(jié)構(gòu)域每域含6個跨膜α-螺旋片段S4含5-6個帶正電荷的精氨酸對膜電位的變化極其敏感，是鈣通道的電壓傳感器S5,S6之間較長的小袢陷入膜內(nèi)形成小孔供Ca2+通透(P區(qū)），臨近部位常是鈣拮抗藥的結(jié)合部位鈣通道α亞單位的分子結(jié)構(gòu)與二類

4、受體的結(jié)合位點第二節(jié)作用于離子通道的藥物一、作用于鈉通道的藥物局部麻醉藥、抗癲癇藥、抗心律失常藥二、作用于鉀通道的藥物鉀通道阻滯藥、鉀通道開放藥三、鈣通道阻滯藥第三節(jié)鈣通道阻滯藥（CalciumChannelBlocker，CCB）是一類阻滯Ca2+從細胞外液經(jīng)電壓依賴性Ca2+通道流入細胞內(nèi)的藥物(Calciumantagonist)鈣離子的生理意義二氫吡啶類：硝苯地平、尼卡地平、尼群地平等苯并噻氮卓類：地爾硫卓、克侖硫卓、二氯呋利苯烷胺類：維拉帕米、加洛帕米、噻帕米非選擇性鈣通道調(diào)節(jié)藥普尼拉明氟桂利嗪一、鈣通道阻滯藥的分類常用藥物：選擇性作用于L型鈣通道的藥物藥物與鈣通道作用方式

5、有關(guān)的幾個問題（1）與鈣通道所處的功能狀態(tài)和藥物的理化性質(zhì)有關(guān)鈣拮抗藥與鈣通道的相互作用方式常借用“調(diào)制受體模型”解釋。它假設(shè)電壓依賴性鈣通道存在三種狀態(tài)：二、鈣通道阻滯藥的作用機制Nif失活態(tài)（關(guān)）電壓依賴性鈣通道的三種功能狀態(tài)去極化復(fù)極化(復(fù)活)(失活）Ca2+激活態(tài)（開）Ver細胞膜外側(cè)細胞膜內(nèi)側(cè)靜息態(tài)（關(guān)）mh受膜電位的影響，電壓門控性鈣通道蛋白的構(gòu)象發(fā)生變化，而使通道不斷轉(zhuǎn)換于靜止態(tài)、激活態(tài)和失活態(tài)等三種狀態(tài)促使通道向失活狀態(tài)轉(zhuǎn)化阻滯通道向激活開放狀態(tài)轉(zhuǎn)化Nif延長失活后恢復(fù)所需要的時間(2)頻率或使用依賴性通道開放愈頻繁藥物的阻滯作用愈強維拉帕米明顯硝苯地平弱治療頻率較高

6、的室上性心動過速>頻率較低的室上性心動過速三、鈣通道阻滯藥的藥理作用(一)對心臟的作用1.負性肌力作用：Ca2+內(nèi)流↓?“興奮-收縮脫耦聯(lián)”?心肌收縮力↓?耗氧量↓。（整體與離體區(qū)別？）擴血管→交感↑→收縮力↑抵消維拉帕米（4）＞地爾硫卓（2）＞硝苯地平（1）2.負性頻率和負性傳導(dǎo)作用：Ca2+內(nèi)流↓?4相自發(fā)除極速率↓?竇房結(jié)自律↓0相除極↓?房室結(jié)傳導(dǎo)速度↓?心率↓維拉帕米，地爾硫卓（5）＞硝苯地平（0～1）3.對缺血心肌的保護作用阻斷Ca2+內(nèi)流心肌收縮力降低耗氧量減少擴張冠脈，增加心肌血氧供給抗氧化作用4.抗心肌肥厚作用鈣通道阻滯藥機理：（二）對平滑肌的作用：1.松弛血管平滑

7、?。禾攸c：擴?。粒荆帧庵茏枇Α筘摵伞?對痙攣性收縮血管作用更強；對冠脈較敏感，腦血管亦敏感；硝苯地平（5）＞維拉帕米（4）＞地爾硫卓（3）2.松弛其他平滑肌:支氣管、胃腸道、輸尿管、子宮平滑肌。鈣通道阻滯藥三種鈣通道阻滯藥心血管效應(yīng)比較表效應(yīng)硝苯地平維拉帕米地爾硫卓負性肌力作用142負性頻率作用155負性傳導(dǎo)作用054舒張血管作用5430--5指作用強度由弱到強的程度抑制鈣通道胞內(nèi)Ca2+↓減輕超載所造成的動脈壁損害抑制血管平滑肌增殖和動脈基質(zhì)蛋白質(zhì)