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1、第22章鈣通道阻滯藥CalciumChannelBlockers鈣通道阻滯藥（calciumchannelblockers）是一類阻滯Ca2+從細(xì)胞外液經(jīng)電壓依賴性鈣通道流入細(xì)胞內(nèi)的藥物,又稱鈣拮抗藥(Calciumantagonists)。【鈣通道的生理意義及分類】1.Ca2+的生理意義：參與多種生理生化反應(yīng)，在生物信息傳遞和內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定中，起極為重要的作用。一、概述Ca2+調(diào)節(jié)的細(xì)胞過程與鈣拮抗藥的效應(yīng)組織細(xì)胞細(xì)胞過程鈣拮抗藥的效應(yīng)竇房結(jié)、房室結(jié)除極抑制竇房結(jié)起搏，抑房室結(jié)傳導(dǎo)心臟工作肌除極,收縮抑
2、制動作電位2相，降低收縮性動脈(冠狀,外周)收縮降低外周阻力，解冠脈痙縮，降肺動脈阻力靜脈收縮減少靜脈回流支氣管,胃腸道,收縮緩解哮喘,食管痙攣,膽絞痛,痛經(jīng),泌尿道,子宮解輸尿管,膀胱疼痛平滑肌胰腺,腦垂體,分泌減少胰島素，垂體激素，腎上腺髓質(zhì)兒茶酚胺的分泌唾液腺,淚腺,胃黏膜分泌減少唾液,淚,胃液的分泌肥大細(xì)胞組胺釋放抑制脫顆粒多形核白細(xì)胞運動,釋溶酶體酶抑制中性白細(xì)胞的激活血小板聚集,收縮,胞排抑制血小板的激活神經(jīng)細(xì)胞遞質(zhì)釋放減少遞質(zhì)釋放2.細(xì)胞內(nèi)Ca2+水平的調(diào)控環(huán)節(jié)：影響Ca2+跨膜轉(zhuǎn)運:C
3、a2+通道：--被動轉(zhuǎn)運，通道開放—Ca2+內(nèi)流；Na+-Ca2+(雙向)交換:Na+出↑,Ca2+進↑;orNa+進↓,Ca2+出↓；Ca2+-ATP酶(鈣泵):--主動轉(zhuǎn)運,向細(xì)胞外排Ca2+；影響細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)運:線粒體,肌漿網(wǎng)對Ca2+的攝取與釋放概述3.Ca2+通道的類型與分子結(jié)構(gòu)：受體操縱性（Receptoroperatedchannel），電壓依賴性（Voltagedependencechannel，6亞型）:L型（Longlasting，5亞基),T型（transient),N型（Neuro
4、nal),P型（Purkinjecells）,Q型，R型。?亞基：貫穿細(xì)胞膜內(nèi)外側(cè)，是主要功能單位—與鈣拮抗藥結(jié)合—通道蛋白質(zhì)構(gòu)象變化---阻礙Ca2+經(jīng)過通道進入細(xì)胞內(nèi)（非藥物單純阻塞通道所致）。概述【鈣拮抗藥的分類】1.選擇性:1)苯烷胺類:維拉帕米(verapamil),2)二氫吡啶類:硝苯地平(nifedipine),尼莫地平(nimodipine),氨氯地平(amlodipine);3)地爾硫卓類:地爾硫卓（diltiazem）；2.非選擇性：1)氟桂嗪類:氟桂利嗪(flunarizine)
5、,桂利嗪(cinnarizine);2）心可定類:普尼拉明（prenylamine）；3）其它類---哌克昔林（perhexiline）概述【鈣拮抗藥的作用方式】決定選擇性的因素1．通道的機能狀態(tài)與藥物的理化性質(zhì)：靜止態(tài):通道關(guān)閉,但可被激活；激活態(tài):通道開放,Ca2+轉(zhuǎn)運;維拉帕米,地爾硫卓?具有親水分子?降低開放速率失活態(tài):通道關(guān)閉,不能被激活。硝苯地平：具有疏水分子?延長失活時間概述Nif失活態(tài)(d=1,f=0)細(xì)胞膜外側(cè)細(xì)胞膜內(nèi)側(cè)靜止態(tài)(d=0,f=1)電壓依賴性鈣通道的三種狀態(tài)及門控系統(tǒng)去極
6、化復(fù)極化(復(fù)活)(失活）Ca2+激活態(tài)(d=1,f=1)Ver2．頻率依賴性：維拉帕米,地爾硫卓：頻率依賴性:通道開放越頻繁,阻滯作用越強,對房室結(jié)作用占優(yōu)勢?對心臟選擇性高；硝苯地平：電位依賴性:除極水平越高,阻滯作用越強擴血管作用占優(yōu)勢?對血管選擇性高。概述二、藥理作用及應(yīng)用【藥理作用】（一）對平滑肌的作用：1.松弛血管平滑?。鹤饔锰攸c：擴張小動脈＞靜脈—外周阻力↓—降低后負(fù)荷↓;對痙攣性收縮的血管擴張作用更強；亦可舒張外周血管；腦血管亦敏感；硝苯地平（5）＞維拉帕米（4）＞地爾硫卓（3）2.松弛
7、其他平滑肌:呼吸道,消化道,泌尿道,子宮平滑肌。鈣拮抗藥CM（鈣調(diào)蛋白）Ca2+通道開放×細(xì)胞內(nèi)Ca2+↑激活4Ca2+CMMLCK(肌凝蛋白輕鏈激酶)MIC(肌凝蛋白輕鏈磷酸化)Actin(肌纖蛋白)與肌動蛋白作用肌絲滑動肌肉收縮鈣拮抗藥對平滑肌的松弛作用原理（二）對心臟的作用：1.負(fù)性肌力作用:Ca2+內(nèi)流↓?“興奮-收縮脫偶聯(lián)”?心肌收縮力↓,血管擴張—耗氧量↓。維拉帕米（4）＞地爾硫卓（2）＞硝苯地平（1）2.負(fù)性頻率和負(fù)性傳導(dǎo)作用：Ca2+內(nèi)流↓?4相自發(fā)除極速率↓?竇房結(jié)自律性↓0相除極↓
8、?房室結(jié)傳導(dǎo)速度↓?心率↓維拉帕米，地爾硫卓（5）＞硝苯地平（0~1）三種鈣拮抗藥心血管效應(yīng)比較表效應(yīng)硝苯地平維拉帕米地爾硫卓負(fù)性肌力作用142負(fù)性頻率作用155負(fù)性傳導(dǎo)作用054舒張血管作用5430--5指作用強度由弱到強的程度3.保護缺血時的心肌：心肌缺血再灌注損傷：缺血,缺氧?心肌細(xì)胞能量代謝障礙?線粒體氧化磷酸化↓?耗能的Na+泵、Ca2+泵抑制Ca2+被動轉(zhuǎn)運↑?細(xì)胞內(nèi)Ca2+積儲--“Ca2+超載”.?激活磷脂酶A2?脂質(zhì)分解↑?游離脂肪酸,
