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1、分類號Q93密級UDC579編號中國科學(xué)院研究生院博士學(xué)位論文抗腫瘤抗體及其靶分子的研究林蕓指導(dǎo)教師閻錫蘊(yùn)研究員博士中國科學(xué)院生物物理研究所申請學(xué)位級別博士學(xué)科專業(yè)名稱微生物學(xué)論文提交日期2004年9月日論文答辯日期2004年9月日培養(yǎng)單位中國科學(xué)院微生物研究所學(xué)位授予單位中國科學(xué)院研究生院答辯委員會主席林蕓博士學(xué)位論文2004摘要摘要粘附分子CD146在黑色素瘤的發(fā)生、轉(zhuǎn)移過程中十分重要。本實(shí)驗(yàn)室發(fā)現(xiàn)了CD146分子在腫瘤血管生成中的新功能。第一部分實(shí)驗(yàn)以CD146特異性單克隆抗體AA98為工具研究了CD146在血管內(nèi)皮細(xì)胞上的功能，發(fā)現(xiàn)：1.CD1
2、46分子參與血管內(nèi)皮細(xì)胞的增殖、遷移，介導(dǎo)腫瘤細(xì)胞與血管內(nèi)皮的粘附，AA98的加入可阻斷上述過程；2.CD146參與的信號傳導(dǎo)途徑證明在內(nèi)皮細(xì)胞和黑色素瘤細(xì)胞上，CD146的活化能導(dǎo)致胞內(nèi)鈣庫的釋放與胞外鈣離子內(nèi)流，說明CD146誘發(fā)的信號通路能影響細(xì)胞骨架的重排，這可能是AA98抑制腫瘤血管生成的原因。3.與以往報(bào)道不同的是，發(fā)現(xiàn)內(nèi)皮細(xì)胞同時(shí)表達(dá)CD146配體并介導(dǎo)內(nèi)皮與CD146陽性黑色素瘤細(xì)胞A375的粘附，CD146與其未知天然配體的相互作用能被AA98部分阻斷。以上結(jié)果顯示CD146與其天然配體的結(jié)合在血管內(nèi)皮細(xì)胞的增殖、遷移、信號轉(zhuǎn)導(dǎo)、粘附
3、等血管生成相關(guān)過程中發(fā)揮重要作用，也是理想的腫瘤血管生成治療新靶點(diǎn)。在上述研究的基礎(chǔ)上，發(fā)現(xiàn)CD146分子有進(jìn)一步應(yīng)用至腫瘤主動免疫治療的潛力。對CD146特異性抗體AA98進(jìn)行改造，其阿霉素偶聯(lián)物很好的體現(xiàn)了靶向血管的化療藥物特征，基因工程抗體片斷VH/L也保持了抗體結(jié)合活性和抗血管生成活性，都是值得繼續(xù)研究開發(fā)的腫瘤診斷、治療制劑。第二部分工作對于一株單克隆抗體T2－2的抗肝癌活性進(jìn)行了鑒定，發(fā)現(xiàn)其在裸鼠肝癌模型中能顯著抑制腫瘤的生長，同時(shí)在體外抑制肝癌細(xì)胞SMMC7721的生長、遷移和對胞外基質(zhì)蛋白laminin的粘附。流式分析與細(xì)胞免疫熒光結(jié)果
4、提示T2－2的抗原是骨架相關(guān)蛋白，并且與細(xì)胞角蛋白的分布類似。由于目前對肝癌的治療尚缺乏有效手段，該抗體及其抗原有望成為新的抗肝癌制劑以及腫瘤標(biāo)志分子。第三部分工作利用超高分辨率掃描電鏡觀察了SARS冠狀病毒的表面形態(tài)，首次報(bào)道其精細(xì)三維結(jié)構(gòu)與病毒顆粒表面S蛋白的三聚體結(jié)構(gòu)。與基因分析所得到的病毒表面蛋白結(jié)構(gòu)相互映證，豐富了該病毒的形態(tài)學(xué)信息，并為SARS防治策略的設(shè)計(jì)提供有益的啟示。關(guān)鍵詞：CD146，腫瘤血管生成，抗體，肝癌（HCC），SARS冠狀病毒（SARS-CoV）I抗腫瘤抗體及其靶分子研究Anti-tumorantibodiesandthe
5、irantigensYunLin(Microbiology)DirectedbyXiyunYanAbstractAdhesionmoleculeCD146playsakeyroleinmelanomagrowthandprogression.WediscoveredthatCD146alsoinvolvedintumorangiogenesis.FirstpartofthethesesfocusonstudyingthefunctionofCD146onvascularendothelialcellbyusingitsspecificmonoclona
6、lantibodyAA98.Theresultsareoutlinedinseveralpoints:1.CD146playsaroleintheproliferation,migrationofendothelialcellandmediatesadhesionoftumorcellswithvascularendothelium,whichcanbeblockedbyAA98.2.ActivationofCD146triggersthereleaseofintracellularcalciumpoolandextracellularcalciumi
7、nflux,bothonendothelialcellsandmelanomacells,suggestingtheeffectofCD146onrearrangementofcytoskeletonandimpliesthepossiblereasonforAA98inhibitionontumorangiogenesis.3.Differfromtheformerclaimthatendothelialcellsdon’texpressCD146ligand,wefoundCD146anditsnaturalligandbothexpressedo
8、nendothelialcells.TheadhesionofCD146positiveA37
