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1、1培美曲塞介紹2概述一二臨床研究三臨床使用培美曲塞發(fā)展歷程2004年2月，美國(guó)FDA批準(zhǔn)，培美曲塞首個(gè)適應(yīng)癥聯(lián)合順鉑治療無(wú)法手術(shù)的惡性胸膜間皮瘤（MPM）的治療。2004年8月，美國(guó)FDA批準(zhǔn)，培美曲塞第二個(gè)適應(yīng)癥——非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）的二線治療。2008年9月，美國(guó)FDA和歐盟批準(zhǔn)培美曲塞對(duì)非鱗狀細(xì)胞非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）的一線治療。2009年，美國(guó)FDA批準(zhǔn)和歐盟批準(zhǔn)培美曲塞對(duì)非鱗狀細(xì)胞非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）的維持治療。4培美曲塞化學(xué)結(jié)構(gòu)一種新的、多靶點(diǎn)抗葉酸制劑。通過(guò)破壞細(xì)胞內(nèi)葉酸依賴性的正
2、常代謝過(guò)程，抑制細(xì)胞復(fù)制，從而抑制腫瘤生長(zhǎng)。5培美曲塞作用機(jī)理培美曲塞通過(guò)對(duì)3個(gè)關(guān)鍵酶活性進(jìn)行多靶點(diǎn)抑制，使得嘌呤和嘧啶生物合成減少，干擾細(xì)胞復(fù)制過(guò)程中葉酸代謝途徑而發(fā)揮抗腫瘤作用。與5-Fu/甲酰四氫葉酸相似與雷替曲塞相似與甲氨蝶呤（MTX）相似獨(dú)特的作用機(jī)理捷佰立?抑制捷佰立?抑制捷佰立?抑制胸苷酸合成酶二氫葉酸還原酶甘氨酰胺核糖核苷酸甲?；D(zhuǎn)移酶捷佰立?抑制嘧啶合成捷佰立?抑制DNA合成捷佰立?抑制捷佰立?抑制嘌呤合成DNA,RNA合成6培美曲塞作用機(jī)理FPGS——葉酰多谷氨酸合成酶IMP——次黃嘌呤核苷A
3、MP——一磷酸腺苷GMP——一磷酸鳥(niǎo)苷TS——胸苷酸合成酶DHFR——二氫葉酸還原酶GARFT——甘氨酰胺核糖核苷酸甲?；D(zhuǎn)移酶ShihC,ChenVJ,GossettLS,etal.LY231514,apyrrolo[2,3-d]pyrimidine-baseantifolatethatinhibitsmultiplefolate-requiringenzymes[J].CancerRes,1997,57(6)1116-1123細(xì)胞膜DHFR還原型葉酸載體（RFC）培美曲塞-GIUndUMP+FPGSTSGAR
4、FT5,10-CH2-FH410-CHO-FH4IMPRNA&DNAPRPP+Gln磷酸核糖焦磷酸dTMPDNA合成FH2FH4AMPGMP培美曲塞培美曲塞作用機(jī)理示意圖7培美曲塞作用特性TS胸苷酸合成酶DHFR二氫葉酸還原酶特性1—疊加協(xié)同作用GARFT甘氨酰胺核糖核苷酸甲?；D(zhuǎn)移酶8培美曲塞作用特性培美曲塞通過(guò)細(xì)胞膜上葉酸載體蛋白系統(tǒng)進(jìn)入細(xì)胞后，在葉酰谷氨酸合成酶（FPGS）轉(zhuǎn)化為多谷氨酸化形式，多谷氨酸化形式在腫瘤細(xì)胞內(nèi)的半衰期延長(zhǎng)；多谷氨酸存留于細(xì)胞內(nèi)成為TS、GARFT的抑制劑；該抑制作用在細(xì)胞內(nèi)具有時(shí)
5、間（T）-濃度（C）依賴性，提高藥物在腫瘤細(xì)胞內(nèi)的作用時(shí)間和濃度。特性2—更長(zhǎng)、更強(qiáng)抑瘤活性9培美曲塞作用特性多谷氨酸化過(guò)程發(fā)生在腫瘤細(xì)胞內(nèi)，在正常組織濃度中水平很低所以培美曲塞抗葉酸代謝的活性具有一定腫瘤特異性。培美曲塞與其它抗葉酸代謝藥沒(méi)有交叉耐藥，多靶點(diǎn)作用而不易產(chǎn)生耐藥性。特性3—抑瘤特異性、不易耐藥10概述一二臨床研究三臨床使用11非小細(xì)胞肺癌122010NCCN指南晚期NSCLC治療方案一線治療含鉑兩藥方案（培美曲塞、吉西他濱等）含鉑兩藥方案+靶向維持治療培美曲塞、西妥昔單抗、貝伐單抗二線治療培美曲塞
6、、多西他賽、吉非替尼、厄洛替尼三線治療吉非替尼、厄洛替尼JMDBJMENJMEI13培美曲塞一線治療NSCLC的Ⅲ期臨床研究ScagliottiG,HannaN,FossellaF,etal.ThedifferentialefficacyofpemetrexedaccordingtoNSCLChistology:AreviewoftwoPhaseⅢstudies[J].TheOncologist,2009Mar;14(3):253-63.1725例初始治療NSCLCⅢB、Ⅳ患者，ECOGPS:0～1試驗(yàn)組862例
7、對(duì)照組863例隨機(jī)分組培美曲塞500mg/m2d1，順鉑75mg/m2，d1吉西他濱1250mg/m2,d1d8，順鉑75mg/m2，d1試驗(yàn)設(shè)計(jì)：前瞻性、隨機(jī)對(duì)照、非劣效、多中心臨床研究試驗(yàn)地區(qū)：26個(gè)國(guó)家，177個(gè)醫(yī)療單位入組時(shí)間：2004.07-2005.12給藥周期：每3周為一周期，共六周期。兩組均合并使用葉酸、維生素B12、地塞米松。JMDB研究Studyefficacy－Results比較項(xiàng)目PC方案（n＝862）GC方案（n＝863）結(jié)果比較中位總生存期10.3月10.3月兩組無(wú)差別無(wú)進(jìn)展生存期4.
8、8月5.1月12個(gè)月生存率43.5％41.9％24個(gè)月生存率18.9％14.0％有效率30.6％28.2％JournalofThoracicOncology.2007,2(8):s306培美曲塞一線治療NSCLC的Ⅲ期臨床研究15顯著延長(zhǎng)非鱗癌患者生存期非鱗癌PC方案n=618GC方案n=634結(jié)果比較MedianOS/月11.010.1p=0.011MedianPFS/
