口服藥物吸收

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1、第二章口服藥物的吸收第一節(jié)藥物的膜轉(zhuǎn)運(yùn)與胃腸道吸收?膜轉(zhuǎn)運(yùn)(membranetransport):物質(zhì)通過(guò)生物膜(或細(xì)胞膜)的現(xiàn)象。膜轉(zhuǎn)運(yùn)是重要的生命現(xiàn)象之一。體內(nèi)藥物的轉(zhuǎn)運(yùn)都要通過(guò)具有復(fù)雜分子結(jié)構(gòu)與生理功能的生物膜。?藥物的吸收(absorptionofdrug):是指藥物從給藥部位進(jìn)入體循環(huán)的過(guò)程。?胃腸道吸收部位包括胃、小腸、大腸，以小腸吸收最為重要?藥物可通過(guò)各種跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī)制透過(guò)胃腸道上皮細(xì)胞后隨血液向各組織器官分布而發(fā)揮效應(yīng)2一、生物膜的結(jié)構(gòu)與性質(zhì)細(xì)胞外表面的質(zhì)膜與各種細(xì)胞器的亞細(xì)胞膜統(tǒng)稱(chēng)為細(xì)胞膜，細(xì)胞膜主要由膜脂、蛋白質(zhì)和少量糖類(lèi)組成，膜脂主要包括

2、、磷脂、糖脂和膽固醇三種類(lèi)型(一)生物膜結(jié)構(gòu)1)經(jīng)典模型由DANIELLI與DAVSON提出細(xì)胞膜經(jīng)典模型(CLASSICALMODEL)脂質(zhì)雙分子構(gòu)成，帶電荷的小孔，特殊載體和酶2)液態(tài)鑲嵌模型由SINGER和NICOLSON提出生物膜液態(tài)鑲嵌模型(FLUIDMOSAICMODEL)膜的流動(dòng)性、不對(duì)稱(chēng)性和半透性，形成糖脂和糖蛋白3)晶格鑲嵌模型由WALLACH提出晶格鑲嵌模型脂質(zhì)進(jìn)行無(wú)序（液態(tài)）和有序（晶態(tài)）的相變過(guò)程，膜蛋白控制脂質(zhì)分子的運(yùn)動(dòng)，脂質(zhì)流動(dòng)性是局部的脂質(zhì)運(yùn)動(dòng)呈小片的點(diǎn)狀分布→解釋了膜的完整性和穩(wěn)定性3(二)生物膜性質(zhì)1.膜的流動(dòng)性構(gòu)成的脂質(zhì)分子

3、層是液態(tài)的，具有流動(dòng)性。2.膜結(jié)構(gòu)的不對(duì)稱(chēng)性膜的蛋白質(zhì)、脂類(lèi)及糖類(lèi)物質(zhì)分布不對(duì)稱(chēng)。3.膜結(jié)構(gòu)的半透性膜結(jié)構(gòu)具有半透性，某些藥物能順利通過(guò)，另一些藥物則不能通過(guò)。膜結(jié)構(gòu)的流動(dòng)性、不對(duì)稱(chēng)性及半透性與物質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)、細(xì)胞融合、細(xì)胞分裂、細(xì)胞表面受體功能等有密切的關(guān)系4(三)膜轉(zhuǎn)運(yùn)途徑1.細(xì)胞通道轉(zhuǎn)運(yùn)(transcellularpathway):-藥物借助其脂溶性或膜內(nèi)蛋白的載體作用，穿過(guò)細(xì)胞而被吸收的過(guò)程。-這是脂溶性藥物及一些經(jīng)主動(dòng)機(jī)制吸收藥物的通道，是多數(shù)藥物吸收的主要途徑。2.細(xì)胞旁路通道轉(zhuǎn)運(yùn)(paracellularpathway)-是指一些小分子物質(zhì)經(jīng)過(guò)細(xì)胞間連

4、接處的微孔進(jìn)入體循環(huán)的過(guò)程。-小分子水溶性藥物可通過(guò)該通道轉(zhuǎn)運(yùn)吸收。5二、藥物轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī)制藥物跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī)制示意圖6(一)被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)定義：被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)（passivetransport）是指藥物的膜轉(zhuǎn)運(yùn)服從濃度梯度擴(kuò)散原理，即從高濃度一側(cè)向低濃度一側(cè)擴(kuò)散的過(guò)程?分為單純擴(kuò)散和膜孔轉(zhuǎn)運(yùn)兩種形式?藥物透膜的方向和通量取決于膜兩側(cè)的濃度梯度、電位梯度和滲透壓梯度以及膜對(duì)藥物的屏障作用?藥物的透膜性決定藥物的吸收能力?大多數(shù)藥物在體內(nèi)的轉(zhuǎn)運(yùn)方式71．單純擴(kuò)散（simplediffusion）單純擴(kuò)散是指藥物的跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)受膜兩側(cè)濃度差限制過(guò)程。單純擴(kuò)散屬于一級(jí)速率過(guò)程，服從Fick’

5、s擴(kuò)散定律：dC/dt=-DAk(C-C)/hGI當(dāng)藥物口服后，胃腸道中濃度遠(yuǎn)大于血中藥物濃度，用透過(guò)系數(shù)P表達(dá)，即：P＝DAk/h則上式可簡(jiǎn)化為：dC/dt=PCGIdC/dt為擴(kuò)散速度，D為擴(kuò)散系數(shù)，A為擴(kuò)散表面積，k為油水分配系數(shù)，h為膜厚度，C為胃腸道藥物濃度，C為血藥濃度GI82．膜孔轉(zhuǎn)運(yùn)（MEMBRANEPORETRANSPORT）藥物通過(guò)含水小孔轉(zhuǎn)運(yùn)的過(guò)程。上皮細(xì)胞膜上有約0.4～0.8NM大小的微孔，這些貫穿細(xì)胞膜且充滿(mǎn)水的微孔是水溶性小分子藥物（如水，乙醇，尿素等）的吸收通道。被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)的特點(diǎn)：①藥物從高濃度側(cè)向低濃度側(cè)的順濃度梯度轉(zhuǎn)運(yùn)。②不需

6、要載體，膜對(duì)藥物無(wú)特殊選擇性。③不消耗能量，擴(kuò)散過(guò)程與細(xì)胞代謝無(wú)關(guān)，不受細(xì)胞代謝抑制劑的影響。④不存在轉(zhuǎn)運(yùn)飽和現(xiàn)象和同類(lèi)物竟?fàn)幰种片F(xiàn)象。9(二)載體媒介轉(zhuǎn)運(yùn)定義：借助生物膜上載體蛋白的作用，使藥物透過(guò)生物膜而被吸收的過(guò)程稱(chēng)為載體媒介轉(zhuǎn)運(yùn)(CARRIER-MEDIATEDTRANSPORT)分為促進(jìn)擴(kuò)散和主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)101．促進(jìn)擴(kuò)散促進(jìn)擴(kuò)散(facilitateddiffusion)又稱(chēng)易化擴(kuò)散，是指某些物質(zhì)在細(xì)胞膜載體的幫助下，由膜高濃度側(cè)向低濃度側(cè)擴(kuò)散的過(guò)程。?促進(jìn)擴(kuò)散轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī)制：細(xì)胞膜上的載體蛋白在膜外側(cè)與藥物結(jié)合后，通過(guò)蛋白質(zhì)的自動(dòng)旋轉(zhuǎn)或變構(gòu)將藥物轉(zhuǎn)入細(xì)胞內(nèi)。

7、?載體蛋白主要有：離子載體（ionophore）通道蛋白（channelprotein）,即離子通道11促進(jìn)擴(kuò)散小腸上皮細(xì)胞、脂肪細(xì)胞、血腦屏障血液側(cè)的細(xì)胞膜中，氨基酸、D-葡萄糖、D-木糖、季銨鹽類(lèi)藥物轉(zhuǎn)運(yùn)促進(jìn)擴(kuò)散服從順濃度梯度擴(kuò)散、不消耗能量的原則促進(jìn)擴(kuò)散轉(zhuǎn)運(yùn)的特點(diǎn)：?促進(jìn)擴(kuò)散的速度比單純擴(kuò)散的速度快、效率高?需要載體參與，具有飽和現(xiàn)象?有結(jié)構(gòu)特異性?結(jié)構(gòu)類(lèi)似物產(chǎn)生競(jìng)爭(zhēng)作用122．主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)借助載體或酶促系統(tǒng)的作用，藥物從膜低濃度側(cè)向高濃度側(cè)的轉(zhuǎn)運(yùn)稱(chēng)為主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)(activetransport)。?轉(zhuǎn)運(yùn)速率可用米氏（Michealis-Menten）方程描述d

8、CVC?m??dtK?Cm?主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)分