阿奇霉素的合成工藝研究

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1、·34·廣州化工2007年35卷第2期阿奇霉素的合成工藝研究張建州(鄭州師范高等專(zhuān)科學(xué)校化學(xué)系,河南鄭州450044)　　摘　要:以紅霉素6,9-亞胺醚為原料,采用硼氫化鉀還原,以簡(jiǎn)單方法制備結(jié)晶9-脫氧-9a-氮雜-9a-同型紅霉素A水合物,然后再將其甲基化得到阿奇霉素,收率為92%,并確定了還原反應(yīng)的溫度、時(shí)間、以及甲基化水解反應(yīng)的試劑和催化劑。關(guān)鍵詞:阿奇霉素;紅霉素6,9-亞胺醚;結(jié)晶9-脫氧-9a-氮雜-9a-同型紅霉素A水合物StudyontheSynthesisRouteofAzithromycinZ

2、HANGJian2zhou(DepartmentofChemistry,ZhengzhouTeachersCollege,Zhengzhou450044,China)Abstract:Byusingerythromycin6and92iminoether,astraightforwardprocedurewastakentoobtain92deoxo29a2aza29a2homoerythromycinAthatwasmethlatedtoobtainazithromycinwith92%highfield.Tem

3、pera2tureofreducingreaction,timeofreducingreaction,fieldofNaBH4differentmoleequivalent,dissolventofmetla2tehydrolysereactionandcatalystofmetlatehydrolysesreactionwereascertained.Keywords:azithromycin;erythromycin6;92iminoether;92deoxo29a2aza29a2homoerythromyci

4、nAhydrate　　阿奇霉素(AzithromycinAZI)(3)是對(duì)紅霉素A結(jié)構(gòu)進(jìn)數(shù)字顯示熔點(diǎn)儀(WC-1型,上海物理光學(xué)儀器廠);行修飾后產(chǎn)生的衍生物;是新型紅霉素的兩個(gè)最具代表的藥AgiLent1100液相色譜儀(Agilent公司美國(guó));惠普色譜工作物之一,是將9位酮基肟化后進(jìn)行Beckman重排和N上甲站(Agilent公司美國(guó));紫外檢測(cè)器(Agilent公司美國(guó));全基化反應(yīng),內(nèi)脂環(huán)被插入了一個(gè)氮原子而擴(kuò)大的15圓氮雜自動(dòng)進(jìn)樣器;大連依利特Hypersil-ODS柱(4.6×250mm,5環(huán)內(nèi)脂類(lèi)

5、抗生素。與紅霉素在抗菌機(jī)制上具有共同性,均通μm)。過(guò)與細(xì)菌細(xì)胞中核糖體50s亞基結(jié)合,阻礙細(xì)菌轉(zhuǎn)肽過(guò)程,紅霉素6,9-亞胺醚為自制,硼氫化鉀,甲醛,甲酸,氯抑制依賴于RNA的蛋白質(zhì)的合成而達(dá)到抗菌作用。其結(jié)構(gòu)仿等試劑均為國(guó)產(chǎn)分析純,阿奇霉素標(biāo)準(zhǔn)品(鄭州思創(chuàng)化學(xué)的改變,使其堿性更強(qiáng),對(duì)酸穩(wěn)定,抗菌譜比紅霉素更廣,特生物科技有限公司提供)。別是對(duì)革蘭氏陰性菌作用增強(qiáng)。本品易口服吸收,組織分布112　阿奇霉素的合成方法廣,組織濃度很高,大于血藥濃度,半衰期大于24h。靜脈注射用阿奇霉素可提高生物利用度,本品經(jīng)靜脈給藥后

6、能快速分布到組織間隙,并保持較高的組織濃度。廣泛應(yīng)用于呼吸系統(tǒng)、泌尿系統(tǒng)及皮膚軟組織感染等,美國(guó)FDA批準(zhǔn)替代青霉素類(lèi)藥物作為抗感染藥物的一線藥物。目前國(guó)內(nèi)的抗感染類(lèi)藥物的應(yīng)用中,阿奇霉素制劑已排到第一位,因此,前景非常廣闊。阿奇霉素的合成是以紅霉素A為原料,經(jīng)過(guò)肟化、貝克圖1曼重排、還原和甲基化反應(yīng)得到的。在阿奇霉素的合成中,肟化、貝克曼重排的技術(shù)已經(jīng)相當(dāng)成熟,還原反應(yīng)是目前大11211　中間體的合成家研究的熱點(diǎn)和難點(diǎn)。還原反應(yīng)是影響整個(gè)反應(yīng)收率和成在-20℃～10℃下用4～16摩爾當(dāng)量的KBH4還原溶本的關(guān)鍵步

7、驟,只有較好的解決還原反應(yīng),才能降低整個(gè)反解在甲醇中的圖(1)紅霉素6,9-亞胺醚,用含枸櫞酸的酸應(yīng)的成本,提高反應(yīng)速度,以簡(jiǎn)單、經(jīng)濟(jì)的方式提供結(jié)晶9-性丙酮溶液處理反應(yīng)混和物,并且用稀氫氧化鈉將溶液pH脫氧-9a-氮雜-9a-同型紅霉素A(2),本研究力求突破調(diào)節(jié)至10.5至12.0,獲得圖(2)的9-脫氧-9a-氮雜-9a[1-5]還原反應(yīng)的瓶頸,以性質(zhì)穩(wěn)定、價(jià)格低廉的硼氫化鉀為還原-同型紅霉素A結(jié)晶水合物。劑,為工業(yè)化生產(chǎn)打下堅(jiān)實(shí)的基礎(chǔ)。1121111　反應(yīng)溫度的確定將反應(yīng)中的時(shí)間定為10h,KBH4的摩爾量

8、為紅霉素6,1　實(shí)驗(yàn)材料與方法[7]9-亞胺醚的16倍,分別測(cè)-20℃、-15℃、-10℃、-5111　實(shí)驗(yàn)儀器和試劑℃、0℃、5℃下的收率。2007年35卷第2期廣州化工·35·1121112　反應(yīng)時(shí)間的確定得溶液冷卻至10℃以下,向其中緩慢加入20%的氫氧化根據(jù)(1)溫度的測(cè)定,選擇適宜的溫度,KBH4的摩爾量鈉,將pH值調(diào)到11.5,并在相同溫度下攪拌