《生物藥劑學(xué)》PPT課件

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1、七、生物利用度與生物等效性生物利用度生物利用度(bioavailability,BA)是指藥物吸收進入大循環(huán)的速度與程度。生物利用度可分絕對生物利用度與相對生物利用度。絕對生物利用度是以靜脈注射制劑為參比標準,通常用于原料藥及新劑型的研究相對生物利用度則是劑型之間或同種劑型不同制劑之間的比較研究,一般是以吸收最好的劑型或制劑為參比標準。意義它是藥物制劑質(zhì)量的重要指標,是新藥開發(fā)與研究的基本內(nèi)容藥典及部頒標準收載的藥物,改變劑型而不改變給藥途徑,測定生物利用度有更重要的意義,可以免作臨床驗證。有些藥物臨床指標不夠明確而生物利用度的測

2、定更顯重要。AUCTmaxCmax藥物血藥濃度-時間曲線下的面積AUC與藥物吸收總量成正比,因此它代表藥物吸收的程度。達峰時Tmax表示吸收的速度。而峰濃度Cmax是與治療效果及毒性水平有關(guān)的參數(shù),也與藥物吸收數(shù)量有關(guān)。Cmax太大,超過最小毒性濃度,則能導(dǎo)致中毒。若Cmax達不到有效濃度,則無治療效果生物等效性.在相同實驗條件下,給予相同劑量的藥劑等效制劑,它們吸收的速度與程度沒有明顯差別的產(chǎn)品叫生物等效產(chǎn)品。當吸收速度的差別沒有臨床上的意義時,某些藥物制劑其吸收程度相同而速度不同,也可認為生物等效。藥劑等效性藥劑等效性是指同一藥

3、物相同劑量制成同一劑型,但非活性成分不一定相同,在含量、純度、含量均勻度、崩解時間、溶出速率符合同一規(guī)定標準的制劑。生物等效性與藥劑等效性不同二者的主要區(qū)別藥劑等效性沒有反映藥物制劑在體內(nèi)的情況生物利用度或生物等效性的研究,反映了藥物制劑的生物學(xué)標準,對臨床療效提供直接的證明目前實際要求進行生物利用度的藥物主要有(1)新開發(fā)的藥物產(chǎn)品,特別是口服制劑。(2)改變劑型的產(chǎn)品(3)改變處方與工藝的產(chǎn)品(仿制產(chǎn)品)。以下幾類藥物,進行生物利用度研究更有必要1.預(yù)防與治療嚴重疾病的藥物2.治療指數(shù)窄的藥物3.水溶性低的藥物4.溶解速度慢的藥

4、物5.有胃腸道中生物轉(zhuǎn)化或在胃腸中不穩(wěn)定的藥物6.有特殊理化性質(zhì)的藥物7.賦形劑比例高的產(chǎn)品預(yù)防與治療嚴重疾病的藥物這類藥物的質(zhì)量對治療效果影響較大,生物利用度上的差別,有時會帶來嚴重的后果。治療指數(shù)窄的藥物治療指數(shù)是毒性濃度與有效濃度的比值治療指數(shù)窄的藥物制劑如苯妥英鈉，若生物利用度不一致,過高可能引起中毒,過低可能達不到治療濃度水溶性低的藥物例如水溶解度低于5mg/ml的,此類藥物溶解少,如果劑型設(shè)計不當或制劑處方設(shè)計不好,均能影響生物利用度。溶解速度慢的藥物溶解速度慢的藥物,用法定方法在30min內(nèi)溶解少于50%的藥物。也就是

5、在整個吸收過程中,溶解速度是限速步驟,藥物劑型因素對這類藥物制劑生物利用度有顯著的影響有胃腸道中生物轉(zhuǎn)化或在胃腸中不穩(wěn)定的藥物。此類制劑若設(shè)計不好，常造成生物利用度低通常需包衣或制成特殊劑型有特殊理化性質(zhì)的藥物如多晶型藥物,溶劑化物、粒度影響吸收的藥物賦形劑比例高的產(chǎn)品如賦形劑與活性成分之比為5:1的情況。因為賦形劑多,有時對主藥會產(chǎn)生一定的影響免做生物等效性試驗的藥物有些國家市售非處方藥物:其中包括維生素類的保健用品;經(jīng)有關(guān)主管部門批準免作臨床試驗的新的非處方復(fù)方制劑;長期使用后安全系數(shù)大的處方藥物轉(zhuǎn)變?yōu)榉翘幏剿幬镌u價(測定)生物

6、利用度的方法.血藥濃度法尿藥濃度數(shù)據(jù)法絕對生物利用度相對生物利用度梯形法積分法尿藥濃度數(shù)據(jù)法（7個半衰期）生物利用度(生物等效性)的實驗設(shè)計研究對象試驗制劑與標準參比制劑分析方法的指標與要求單劑量給藥計劃單劑量試驗結(jié)果處理生物利用度的計算多次給藥計劃結(jié)果處理結(jié)果統(tǒng)計分析研究對象一般在人體內(nèi)進行。應(yīng)選擇正常、健康的自愿受試者,受試者應(yīng)在各種條件一致的情況下進行。(個別毒性大的藥物如抗癌藥,可以采用動物)受試者選擇條件:年齡一般18~40歲,男性,體重為標準體重,受試者應(yīng)經(jīng)過肝、腎功能及心電圖等項檢查,試驗前停用一切藥物,試驗期間,禁忌

7、煙酒。受試者人數(shù),可考慮12例。國外一般用24例。新藥研究到底選用多少例,應(yīng)根據(jù)衛(wèi)生行政部門頒布的指導(dǎo)原則的規(guī)定確定,不得隨意制訂。試驗制劑與標準參比制劑試驗制劑應(yīng)是中試以上規(guī)模生產(chǎn)出來的,國外規(guī)定為大生產(chǎn)批量的10%或10萬片以上的規(guī)模。絕對生物利用度研究,需選擇靜脈注射劑作為標準參比制劑。相對生物利用度或生物等效性的研究,可選用已批準上市的、質(zhì)量優(yōu)良的同類劑型或相關(guān)劑型產(chǎn)品為參比制劑。應(yīng)該說明,上述已批準上市系指國內(nèi)經(jīng)批準上市與國外產(chǎn)品經(jīng)我國衛(wèi)生部門批準在我國上市的產(chǎn)品分析方法的指標與要求測定方法要求專屬性強、準確性高、精密、靈

8、敏的分析方法。要求絕對回收率不低于70%,日內(nèi)、日間相對標準偏差(RSD%)小于10%,濃度很低(如ng水平),也可小于15%或20%并提供分析方法的最低檢測濃度。單劑量給藥計劃如試驗制劑與參比制劑兩種進行比較則采用雙處理、兩周期隨機