《肝纖維化及安琺特》PPT課件

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1、肝纖維化診治研究進展安醫(yī)附院魏少峰肝纖維化的概述定義:是指肝臟內(nèi)彌漫性纖維結(jié)締組織異常增生、沉積，是對炎癥壞死等組織損傷的修復(fù)反應(yīng)。生化學：肝細胞外間質(zhì)（ECM）合成、分泌增加，降解ECM的酶（主要是MMP）合成減少，活性下降，抑制ECM的降解，使之肝內(nèi)沉積增加，肝纖維化逐漸形成。細胞學：產(chǎn)生ECM的細胞主要是肝星狀細胞（HSC）被激活從而增殖并合成、分泌大量ECM的結(jié)果；基因水平：參與ECM代謝的基因調(diào)控失調(diào)造成肝纖維化，即ECM基因表達增強，降解基因表達下降..促使基因達到正常調(diào)控是肝纖維化的治療

2、目的。常見肝纖維化病因病毒性肝炎（乙、丙、丁型）血吸蟲病脂肪肝（非酒精性/酒精性）膽汁淤滯性原發(fā)性膽汁性肝纖維化（肝內(nèi)長期淤膽）繼發(fā)性膽汁性肝纖維化（肝外長期梗阻）心源性肝纖維化（各種心臟、血管病變所致慢性充血性心功能不全引起）先天性肝纖維化（常染色體隱性遺傳?。└卫w維化形成是影響諸多肝病預(yù)后、轉(zhuǎn)歸的關(guān)鍵肝纖維化是發(fā)展到肝硬化的必經(jīng)階段肝纖維化與肝癌發(fā)生有一定的關(guān)系肝纖維化是臨床肝病治療最為棘手的兩大問題（病因治療和抗肝纖維化）之一肝纖維化研究的重要性中華傳染病雜志2004；22（4）：238-240

3、常見慢性肝炎進展慢性損害肝硬化肝功能衰竭肝纖維化肝癌肝移植死亡23%5-10%30%急性惡化5年內(nèi)HBV和肝纖維化HCV和肝纖維化肝功能衰竭肝硬化肝癌康復(fù)及HCV-RNA清除慢性肝炎（10-20年或更長）急性肝炎持續(xù)感染85%15%>60%20%正常酒精性非酒精性脂肪變性過度肥胖酒精糖尿病快速減肥脂肪性肝炎空腸-結(jié)腸吻合術(shù)等肝硬化45%18%10%脂肪肝和肝纖維化肝纖維化形成機理致病因子肝細胞受損枯否氏細胞激活脂質(zhì)過氧化，使促進HSC增殖因子增加，抑制者減少竇內(nèi)皮細胞（SEC）炎癥作用活性氧(ROS)

4、TGF-αTGF-βPDGF-BB……產(chǎn)生MMP-2分解Ⅳ--C產(chǎn)物肝星狀細胞（HSC）激活膠原降解抑制因子Mon產(chǎn)生FGFα、TGFβ、PDGF等,Neut產(chǎn)生ROS，血小板裂解產(chǎn)生PDGF、FGFβ、EGF等TGF-αTGF-βFCF、IGG等肌成纖維樣細胞（MFBLC）亦稱肌成纖維細胞（MF）分泌TIMP增加，MMPs減少ECM降解減少肝纖維化形成ECM合成分泌增加肝纖維化治療發(fā)展史既往：肝纖維化一旦形成即持續(xù)存在發(fā)展晚近：肝纖維化甚至某種程度肝硬化在一定條件下是可逆的，必須抗肝纖維化治療。慢性

5、肝病治療原則：祛除病因、抗肝纖維化、保肝對癥2002《肝纖維化診斷及療效評估共識》：促使基因正常調(diào)控是肝纖維化的治療目的肝纖維化治療的新認識肝纖維化治療分兩類：病因治療和特異性抗肝纖維化治療ROCKEYCLINICALGASTROENTEROLOGYANDHEPATOLOGY2005;3:95-107抗肝纖維化治療新認識Rockey等將直接作用在纖維化損傷的藥稱特異性抗肝纖維化治療嚴格的講抗肝纖維化藥物應(yīng)在祛除病因后，對仍在進行中的肝纖維化，具有抑制肝臟ECM合成、分泌與沉積；促進ECM降解，包括活化

6、與降解有關(guān)酶（MMPs）及對抗其抑制物（TIMPs）等星狀細胞活化所引起的一系列變化為靶向治療的選擇提供了重要的框架。抑制肝纖維化關(guān)鍵細胞因子TGFβ的治療策略正在取得進展。小分子藥物—小分子抑制劑可以與PDGF和四型膠原結(jié)合，從而使細胞靶向性抗肝纖維化治療成為可能。ScottL.Friedman,M.D.Hepaticfibrosis,thenewfrontierinliverdiseaseDetlefSchuppan,Diagnosisandtreatmentofliverfibrosis抗肝纖維

7、化治療新認識IFN-α治療隨訪一、2001年香港學者長期隨訪208例用IFN-α治療，203例對照（不抗病毒治療），經(jīng)平均107個月（4-191）后隨訪，治療對血清HBeAg轉(zhuǎn)換及肝纖維化發(fā)生率、肝臟腫瘤預(yù)防方面均無明顯差異二、國內(nèi)外均認為IFN-α有抗肝纖維化作用。多數(shù)專家均認為通過抗病毒而獲效。SaileB等研究認為IFN-α抑制活化HSC的凋亡。病因治療與抗肝纖維化治療Hepatology2001;34(1):139-145EurJCB2003;82:31-4拉米夫定隨訪一、拉米夫定治療誘導暴發(fā)

8、性肝炎，可能與前S區(qū)突變有關(guān)二、225例恩替卡韋與拉米夫定221例比較48周HBeAg轉(zhuǎn)換率為15%Vs18%(P=0.39)三、拉米夫定血清轉(zhuǎn)換后持久應(yīng)答38%-72%，其中3年復(fù)發(fā)率36-54%病因治療與抗肝纖維化治療JGastroenterol2004;39(8):769斯崇文中華傳染病雜志2005；23（2）：73韓國（Rhn）有報道：15例乙肝病人HBsAg自然陰轉(zhuǎn);在33-135個月隨訪期間，肝臟HBV-DNA均為陽性15例病人的肝纖維化有不