中藥注射劑不良反應(yīng)及防范

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1、中藥注射劑不良反應(yīng)及防范中國中醫(yī)科學(xué)院廣安門醫(yī)院楊響光xgyoung@163.com背景介紹（一）近年來，中藥注射劑不良反應(yīng)嚴(yán)峻的現(xiàn)狀也引發(fā)了人們對中藥注射劑安全性問題的疑慮和對臨床用藥的信任危機(jī)。去年5月31日，國家食品藥品監(jiān)督管理局發(fā)布2011年藥品不良反應(yīng)監(jiān)測年度報告顯示，清開靈注射液不良反應(yīng)/事件報告數(shù)量排名第一。這給清開靈注射液生產(chǎn)企業(yè)提出了巨大的挑戰(zhàn)，也給清開靈注射液能否繼續(xù)保留基本藥物目錄地位，帶來很大的爭議和風(fēng)險。2背景介紹（二）清開靈注射液是由北京中醫(yī)藥大學(xué)自主創(chuàng)新的中藥注射劑產(chǎn)品，源于古

2、方“安宮牛黃丸”，經(jīng)多年的臨床驗(yàn)證，在中風(fēng)偏癱、上呼吸道感染、肺炎、腦血栓等治療領(lǐng)域發(fā)揮著重要的作用，是中藥注射劑中最經(jīng)典、最重要的產(chǎn)品?？砷_展安全性再評價工作，卻面臨著重重困難：處方大，物質(zhì)成分復(fù)雜，動植物藥材皆有入藥；作用機(jī)理、過敏反應(yīng)研究不深入，不良反應(yīng)致敏原不清楚；適應(yīng)癥寬泛，并且主要為臨床急、重癥，這些都給清開靈注射液安全性再評價工作和保障患者用藥安全帶來了巨大的挑戰(zhàn)。3背景介紹（三）對于清開靈注射液來說，相對統(tǒng)一工藝是清開靈注射液安評工作順利推進(jìn)的基礎(chǔ)。課題組先后3次召開針對生產(chǎn)工藝及質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的

3、企業(yè)協(xié)調(diào)會和專家論證會。對清開靈注射液的原、輔料研究、物質(zhì)基礎(chǔ)研究、制劑工藝研究、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)研究、藥理毒理研究和致敏機(jī)理研究具體情況進(jìn)行了系統(tǒng)歸納整理。為解決清開靈注射存在的處方復(fù)雜、8家企業(yè)標(biāo)準(zhǔn)與國家標(biāo)準(zhǔn)基本不一致、工藝與制法相違背、國家藥典制法與實(shí)際生產(chǎn)重大工藝多處不一致等多個問題，協(xié)會課題組向國家主管部門先后提交了《關(guān)于清開靈注射安全性再評價與標(biāo)準(zhǔn)提高工作亟待協(xié)調(diào)研究報告》和《關(guān)于請求修訂清開靈注射液公示標(biāo)準(zhǔn)的報告》4背景介紹（四）課題組通過組織企業(yè)在藥典會、中檢所的參與下，5次召開企業(yè)制法協(xié)調(diào)會，多次

4、進(jìn)行研討。在課題組的推動下，經(jīng)過近2年的努力，8家清開靈注射液生產(chǎn)企業(yè)最終達(dá)成一致，統(tǒng)一了清開靈注射液的生產(chǎn)工藝、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和安全性再評價的研究方法及方案。根據(jù)課題組的整體方案設(shè)計，清開靈注射液將建立7類結(jié)構(gòu)的10個成分定性定量方法及含量測定范圍；建立基本全面反映清開靈注射液所含大類成分的多張指紋圖譜；建立原料、中間體、制劑的指紋圖譜，并研究三者指紋圖譜的相關(guān)性；建立膽酸粉、豬去氧膽酸粉、黃芩苷粉等提取物雜質(zhì)指紋圖譜和限量；建立酚酸類成分、高分子物質(zhì)、色素類成分等毒性或致敏性可疑成分限量標(biāo)準(zhǔn)；5背景介紹（五）

5、建立特殊成分或物質(zhì)的檢測方法；建立滅菌工藝的驗(yàn)證方法；建立除熱源工藝的方法；優(yōu)化生產(chǎn)工藝詳細(xì)參數(shù)和物料平衡偏差及清開靈注射液生產(chǎn)多廠家形成的原料多產(chǎn)地研究。目前已建立了處方中植物來源藥材的多波長多指標(biāo)成分定量指紋圖譜分析方法，已經(jīng)能準(zhǔn)確測定腺苷、尿苷、鳥苷、表告依春、色氨酸（板藍(lán)根），綠原酸、咖啡酸（金銀花），梔子苷、京尼平龍膽二糖苷、梔子苷（梔子）等10個成分的含量；建立了清開靈注射液中氨基酸類成分（游離氨基酸和結(jié)合氨基酸）類成分指紋圖譜，可以測定19種氨基酸類成分的含量；建立了清開靈注射液中單糖類成分定

6、量指紋圖譜，測定7種單糖類成分的含量。目前，從清開靈注射液中共鑒定了9類共56個化合物，結(jié)構(gòu)明確成分含量達(dá)到注射液總固體量的80%。6背景介紹（六）這項工作前無古人、技術(shù)性很強(qiáng)，將為我國中藥注射劑安全性再評價提供依據(jù)，為政府決策提供依據(jù)。中藥企業(yè)要更嚴(yán)格要求自身產(chǎn)品的制作工藝、基礎(chǔ)研究等，查出不良反應(yīng)的發(fā)生率及發(fā)生原因，拿出自己的安全性數(shù)據(jù)，讓臨床醫(yī)生信任，讓使用的患者放心，走出自己的安評之路。同時也為以后立足醫(yī)保、基藥等奠定堅實(shí)的基礎(chǔ)。7中藥注射劑的思考（一）中藥注射劑是指以中醫(yī)理論為指導(dǎo)；采用現(xiàn)代藥劑學(xué)

7、技術(shù)與方法，將中藥、天然藥物的單方或復(fù)方經(jīng)提取、純化后制成供注入人體的溶液、乳液及供配置成溶液的粉末或濃溶液的無菌制劑．其種類包括注射液(含水針、靜脈注射劑)、注射用無菌粉末、凍干制品、注射用混懸劑和乳劑等，可用于肌內(nèi)、穴位、靜脈注射和靜脈滴注等。隨著中藥注射劑廣泛應(yīng)用于臨床，其藥品不良反應(yīng)(ADR)也頻頻發(fā)生。據(jù)統(tǒng)計，中藥注射劑ADR已占全部中藥ADR的70％。尤其是魚腥草注射液、雙黃連注射液、茵梔黃注射液、刺五加注射液等一系列嚴(yán)重藥害事件發(fā)生后，中藥注射劑的安全性問題已成為公眾關(guān)注的焦點(diǎn)，也給其發(fā)展帶來

8、了前所未有的難題。8中藥注射劑的思考（二）但中藥注射劑的發(fā)展是中藥現(xiàn)代化進(jìn)程的重要環(huán)節(jié)，雖然目前存在某些問題，因其突出優(yōu)勢而受到廣泛重視。近年來，國家組織有關(guān)專家研究分析國際通行藥品標(biāo)準(zhǔn)，對我國現(xiàn)行的中藥材、中成藥、中藥飲片的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行修改和完善，以期制定出科學(xué)可行的、國際通用的相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)，這會很大程度上推動了中藥注射劑行業(yè)的規(guī)范化發(fā)展。由于在治療心腦血管疾病和惡性腫瘤等疾病中，中藥注射劑有著不可替代的優(yōu)勢，因而