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1、微型包囊技術(shù)廣東藥學(xué)院藥劑教研室gzyangfan@21cn.com概述微囊:天然的或合成的高分子材料(囊材),將固體或液體藥物(囊心物)包囊而成的直徑為1~500um(通常為5~250um)的封閉微小膠囊。一微囊化與微囊微囊化是50年代發(fā)展起來(lái)的一種新技術(shù),60年代在藥劑學(xué)方面開始應(yīng)用,解熱鎮(zhèn)痛藥、鎮(zhèn)靜藥、多肽、避孕藥、抗生素、抗癌藥等。微囊可制成片劑、膠囊劑、注射劑等藥物經(jīng)過(guò)微囊化后具有以下延長(zhǎng)藥物作用時(shí)間,提高藥物穩(wěn)定性,防止藥物氧化、揮發(fā)掩蓋不良臭味,魚肝油防止藥物在胃內(nèi)失活或?qū)ξ傅拇碳ば?/p>
2、,減少?gòu)?fù)方配伍禁忌,使藥物緩釋、控釋、靶向,改進(jìn)某些藥的物理特性,固體藥物液體化、、、特性概述(1)囊心物:主藥,附加劑(穩(wěn)定劑,稀釋劑,促進(jìn)劑)(2)囊材:用于包囊所需的材料3.囊材的分類(1)天然高分子囊材:明膠,阿拉伯膠、、、(2)半合成高分子囊材:羧甲基纖維素鹽(CMC-Na)、乙基纖維素(EC)、、、(3)合成高分子囊材:(非生物降解和生物降解)聚乳酸(PLA)聚乳酸-聚乙二醇共聚物(PLA-PEG)囊材的一般要求性質(zhì)穩(wěn)定,有適宜的釋藥速度。無(wú)毒無(wú)刺激,能與藥物配伍,不影響藥物的藥理作用
3、及含量測(cè)定。有一定的強(qiáng)度及可塑性,能完全包封囊心物,具有符合要求的粘度,滲透性,親水性,溶解性等特性。微囊的質(zhì)量評(píng)價(jià)除制劑應(yīng)符合藥典有關(guān)制劑的規(guī)定外,還包括:(一)微囊的囊形與粒徑(二)微囊中藥物釋放速率(三)微囊中藥物含量測(cè)定(四)微囊中藥物的載藥量與包封率微囊的制備1、物理化學(xué)法,2、化學(xué)法,3、物理法。微囊化方法(二)物理機(jī)械法1.噴霧干燥法2.噴霧凝結(jié)法3.空氣懸浮法4.多孔離心法5.鍋包衣法微囊化方法(三)化學(xué)法1.界面縮聚法2.輻射交聯(lián)法微囊化方法(一)物理化學(xué)方法1.單凝聚法2.復(fù)凝
4、聚法3.溶劑-非溶劑法4.改變溫度法5.液中干燥法單凝聚法以一種高分子化學(xué)物為囊材,加入的凝聚劑使囊材凝聚析出,形成含藥微囊。凝聚劑為強(qiáng)親水性非電解質(zhì)或強(qiáng)親水性電解質(zhì),能奪走囊材膠粒上水合膜中的水,單凝聚法這種凝聚是可逆的,可使凝聚過(guò)程反復(fù)多次,直至制成滿意的微囊。再利用囊材的某些物化性質(zhì),使凝聚囊固化,形成穩(wěn)定的微囊。固體或液體藥物混濁液(或乳濁液)3%~5%明膠溶液10%醋酸溶液調(diào)至ph3.5~3.8加稀釋液凝聚囊加60%硫酸納溶液50℃37%甲醛溶液(用20%NaOH調(diào)至ph8~9)沉降囊固
5、化囊(15℃以下)水洗至無(wú)甲醛微囊制劑微囊的制備1)制備凝聚囊:量取600g/L硫酸鈉溶液,在不斷攪拌下滴入藥物中,在顯微鏡下觀察成囊,根據(jù)消耗的硫酸鈉的體積數(shù),計(jì)算體系中硫酸鈉的濃度2)配制硫酸鈉稀溶液:硫酸鈉稀釋液的濃度,應(yīng)比成囊體積中硫酸鈉的濃度增加15g/L,用量為成囊體系的3倍以上,液溫15℃3)制備沉降囊:將凝聚囊傾入稀釋液中分散,靜置,沉降,傾去上清夜,用硫酸稀釋液洗2~3次,除去多余的明膠,得沉降囊4)囊膜固化:將沉降囊混懸于硫酸鈉稀釋液400ml中,加12.3mol/L甲醛液2.
6、5ml,攪拌5min,用200g/L氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)Ph為8.0~9.0,繼續(xù)攪拌20~30min,靜置過(guò)濾,用蒸餾水洗至無(wú)醛味,抽干,即得。復(fù)凝聚法制備維生素A微囊復(fù)凝聚法是利用兩種聚合物在不同PH時(shí),電荷的變化(生成相反的電荷)引起相分離-凝聚的方法。阿拉伯膠和明膠作囊材,藥物與阿拉伯膠(帶負(fù)電荷)混合制成混懸液或乳劑,再與明膠溶液混合(此時(shí)明膠帶負(fù)電荷),用稀酸調(diào)節(jié)PH4.5以下使明膠全部帶正電荷,與帶負(fù)電荷的阿拉伯膠凝集,將藥物包裹成微囊。維生素A油5%阿拉伯膠40~50℃乳化1~2min
7、初乳(O/W型)★工藝流程5%明膠乳狀液45~50℃5%醋酸溶液(5ml)使PH4.1凝聚囊5%明膠凝聚囊30~40℃D.W.750ml沉降囊攪拌第二次凝聚使已微囊化的膜層加厚5~10℃37%甲醛溶液,7ml20%NaOH溶液調(diào)PH8左右固化囊水洗至中性無(wú)甲醛味微囊制劑影響微囊粒徑的因素囊心物的大小囊材的用量制備的方法制備溫度制備時(shí)的攪拌速度附加劑的濃度影響微囊釋放速度的因素微囊的粒徑囊壁的厚度囊壁的物理化學(xué)性質(zhì)藥物的性質(zhì)附加劑的影響工藝條件與劑型Ph值的影響容出介質(zhì)質(zhì)子強(qiáng)度的影響固體分散技術(shù)固體
8、分散技術(shù)是固體分散在固體中的新技術(shù)。一.概述分子、膠態(tài)、微晶無(wú)定形狀態(tài)難溶性藥物固體分散體固體分散技術(shù):載體材料水溶性、難溶性、腸溶性固體分散體的用途1、提高難溶性藥物的溶解度和溶解速率,增加藥物的生物利用度。2、阻止藥物釋放,達(dá)到緩釋或控釋目的。3、提高藥物的選擇性,減少藥物的副作用,制成新劑型。20min的溶解速度雙炔失碳酯:聚維酮(PVP)的比例?,溶解速度?,比原藥增大了38倍。已上市的固體分散產(chǎn)品有:聯(lián)苯雙酯丸,復(fù)方炔諾孕酮丸等。一.概述二、固體分散體的組成藥物+載體材料