《抗惡性腫瘤藥》PPT課件(I)

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1、Chemotherapeuticdrugs第四十五章抗惡性腫瘤藥Antineoplasticdrugs抗腫瘤藥物的生化作用機(jī)制及分類細(xì)胞毒類（一）.周期非特異性藥物（cellcyclenon-specificagents，CCNSA）殺滅增殖細(xì)胞群中各期細(xì)胞，烷化劑、抗生素特點(diǎn)：劑量依賴性作用靶點(diǎn)：DNA分子本身（二）.周期特異性藥物（cellcyclespecificagents,CCSA）僅殺滅某一期的增殖細(xì)胞抗代謝藥對(duì)S期作用顯著植物藥主要作用于M期特點(diǎn)：給藥時(shí)機(jī)依賴性作用靶點(diǎn)：DNA合成所需的各種酶非細(xì)胞毒類耐藥性機(jī)制：天然耐藥性獲得耐藥性、MDR:攝取減

2、少活化降低滅活增加外排增加靶位改變：受體、靶酶細(xì)胞毒類（一）干擾核酸（DNA、RNA）生物合成的藥物①二氫葉酸還原酶抑制藥（抗葉酸制劑）如甲氨蝶呤②阻止嘧啶類核苷酸生成藥（抗嘧啶藥）如5-氟尿嘧啶等③阻止嘌呤類核苷酸生成藥（抗嘌呤藥）如6-巰嘌呤等④抑制核苷酸還原酶的藥，如羥基脲⑤抑制DNA多聚酶的藥，如阿糖胞苷核苷酸脫氧核苷酸DNARNA（rRNA、mRNA、核蛋白體）蛋白質(zhì)酶微管柔紅霉素、依托泊苷抑制拓?fù)洚悩?gòu)酶II抑制DNA合成放線菌素D嵌入DNA抑制RNA合成長(zhǎng)春堿類抑制微管聚合6-巰嘌呤、6-硫鳥嘌呤抑制嘌呤合成抑制核苷酸轉(zhuǎn)變甲氨蝶呤抑制嘌呤合成抑制dTM

3、P合成阿糖胞苷抑制DNA聚合酶抑制RNA功能三尖杉酯堿抑制蛋白質(zhì)合成L-門冬酰胺酶使門冬酰胺脫氨抑制蛋白質(zhì)合成5-氟尿嘧啶抑制dTMP合成博來(lái)霉素?fù)p傷DNA，阻礙修復(fù)烷化劑、順鉑、絲裂霉素與DNA交叉聯(lián)結(jié)嘌呤合成嘧啶合成（二）破壞DNA結(jié)構(gòu)和功能的藥物烷化劑（氮芥、環(huán)磷酰胺、塞替派）絲裂霉素C、博來(lái)霉素、順鉑、喜樹(shù)堿（拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑）（三）嵌入DNA干擾轉(zhuǎn)錄RNA的藥物多種抗癌抗生素，如放線菌素D及蒽環(huán)類的柔紅霉素、阿霉素等（四）影響蛋白質(zhì)合成與功能的藥物①影響紡錘絲的形成和功能長(zhǎng)春堿類、鬼臼毒素、紫杉醇②干擾核蛋白體功能的藥物如三尖杉酯堿③影響氨基酸供應(yīng)的藥物

4、如L-門冬酰胺酶非細(xì)胞毒類影響激素平衡抑制腫瘤的藥物腎上腺皮質(zhì)激素、雄激素、雌激素、他莫昔芬常用的抗腫瘤藥物一、干擾核酸生物合成的藥物1.甲氨蝶呤（methotrexate,MTX）又名氨甲蝶呤，（amethopterin）抗葉酸藥作用特點(diǎn)：1.與二氫葉酸還原酶結(jié)合，使5，10-甲撐四氫葉酸不足，dTMP合成受阻2.兒童急性白血病和絨毛膜上皮癌不良反應(yīng)1.骨髓抑制2.口腔及腸道粘膜損害大劑量后用救援劑：甲酰四氫葉酸5-氟尿嘧啶（5-fluorouracil,5-FU）抗嘧啶藥作用特點(diǎn)：1.抑制脫氧胸苷酸合成酶，阻止dUMP甲基化為dTMP，抑制DNA的合成2.轉(zhuǎn)化

5、為5-氟尿嘧啶核苷（5-FUR），摻入RNA中干擾蛋白質(zhì)合成3.多種腫瘤，特別是對(duì)消化道癌癥和乳腺癌療效較好不良反應(yīng)1.胃腸道反應(yīng)2.骨髓抑制、脫發(fā)、共濟(jì)失調(diào)等6-巰嘌呤（6-mercaptopurine,6-MP）作用特點(diǎn)：1.在體內(nèi)轉(zhuǎn)化為硫代肌苷酸，阻止IMP轉(zhuǎn)變?yōu)橄佘账岷网B苷酸，干擾嘌呤代謝2.與抗痛風(fēng)藥別嘌醇合用時(shí)應(yīng)注意減量3.兒童急性淋巴性白血病。起效慢，作維持藥用，大劑量對(duì)絨毛上皮癌有一定療效不良反應(yīng)1.胃腸道反應(yīng)2.骨髓抑制；3.少數(shù)病人可出現(xiàn)黃疸和肝功能障礙羥基脲（hydroxycarbamide,hydroxyurea,HU）作用特點(diǎn)：1.抑制核

6、苷酸還原酶，阻止胞苷酸轉(zhuǎn)變?yōu)槊撗醢账?，從而抑制DNA的合成2.可使瘤細(xì)胞集中于G1期，作為同步化藥物以提高腫瘤對(duì)化療或放療的敏感性。3.慢性粒細(xì)胞白血病和黑色素瘤不良反應(yīng)1.骨髓抑制2.胃腸道反應(yīng)阿糖胞苷（cytarabine,AraC）作用特點(diǎn)：1.在體內(nèi)轉(zhuǎn)化為二或三磷酸胞苷，抑制DNA多聚酶的活性而影響DNA合成；也可摻入DNA中干擾其復(fù)制2.急性粒細(xì)胞或單核細(xì)胞白血病不良反應(yīng)1.骨髓抑制2.胃腸道反應(yīng)二、破壞DNA結(jié)構(gòu)和功能的藥物（一）烷化劑（alkylatingagents）具有活潑的烷化基團(tuán)與DNA或蛋白質(zhì)中的氨基、巰基、羥基和磷酸基等起作用，使DNA

7、鏈斷裂在復(fù)制時(shí)，使堿基配對(duì)錯(cuò)碼，造成DNA結(jié)構(gòu)和功能的損害環(huán)磷酰胺（cyclophosphamide,endoxan,cytoxan,CTX）作用特點(diǎn)1.在肝經(jīng)P450氧化生成醛磷酰胺，分解出有強(qiáng)效的磷酰胺氮芥，與DNA發(fā)生烷化2.惡性淋巴瘤、急性淋巴細(xì)胞白血病、兒童神經(jīng)母細(xì)胞瘤不良反應(yīng)1.骨髓抑制2.胃腸道反應(yīng)噻替派（TSPA）與細(xì)胞內(nèi)DNA的堿基結(jié)合選擇性較高，抗瘤譜較廣乳腺癌、卵巢癌、膀胱癌、肝癌白消安（busulfan）又名馬利蘭，磺酸酯類在體內(nèi)解離后起烷化作用慢性粒細(xì)胞白血?。弊儫o(wú)效）（二）破壞DNA的鉑類配合物順鉑與卡鉑與DNA上的堿基鳥嘌呤、腺嘌呤

8、和胞嘧啶形