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1、第49章抗惡性腫瘤藥Chapter49AntineoplasticDrugs昆明醫(yī)學(xué)院 李瑪琳第一節(jié) 抗惡性腫瘤藥的藥理作用機(jī)制抗腫瘤作用的細(xì)胞生物學(xué)機(jī)制抗腫瘤藥物作用的生化機(jī)制一、抗腫瘤作用的細(xì)胞生物學(xué)機(jī)制細(xì)胞周期是指親代細(xì)胞有絲分裂結(jié)束到下一代有絲分裂結(jié)束之間的間隔。根據(jù)各種抗惡性腫瘤藥物對各期腫瘤細(xì)胞的殺滅作用不同，將抗惡性腫瘤藥物分為兩大類：周期特異性藥物（cellcyclespecificagents,CCSA）周期非特異性藥物（cellcyclenon-specificagents,CCNSA）Fig.49-1Cellcycle二、抗腫瘤
2、藥物作用的生化機(jī)制干擾核酸生物合成干擾蛋白質(zhì)合成與功能嵌入DNA干擾轉(zhuǎn)錄過程影響DNA結(jié)構(gòu)與功能影響激素平衡第二節(jié) 常用的抗惡性腫瘤藥抗代謝藥(antimetabolites)干擾蛋白質(zhì)合成與功能的藥物(drugsthatinfluencingprotinesynthesis)嵌入DNA干擾轉(zhuǎn)錄過程的藥物(drugsthatinfluencingtranscriptionprocessbyinsertionintothebacterialDNAmolecules)影響DNA結(jié)構(gòu)與功能的藥物(drugsthatdamagethestructureof
3、DNA)影響體內(nèi)激素平衡的藥物(steroidhormonesandtheirantagonists)抗代謝藥(antimetabolites)（一）葉酸拮抗藥甲氨蝶呤Methotrexate【藥理作用與機(jī)制】競爭性抑制二氫葉酸還原酶（dihydrofolatereductase，DHFR），阻斷二氫葉酸（dihydrofolate,FH2）還原成四氫葉酸（tetrahydrofolate,FH4），從而使N5，N10-甲烯四氫葉酸（N5，N10-Methylene-FH4）減少?！倔w內(nèi)過程】小劑量口服吸收較好；分布于腸道上皮、肝臟、腎臟、皮膚、腹水
4、及胸膜滲出物等；不能通過血腦屏障，可通過鞘內(nèi)注射給藥來殺滅CNS內(nèi)的腫瘤細(xì)胞；主要以原形經(jīng)腎排泄?！九R床應(yīng)用】急性淋巴細(xì)胞白血病、淋巴瘤、絨毛膜上皮癌、乳腺癌、頭頸部癌和膀胱癌，也可用于CNS白血??；小劑量應(yīng)用可治療一些非癌性疾病如銀屑病、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎等；同種骨髓移植和器官移植?！静涣挤磻?yīng)】常見副作用：骨髓抑制、胃腸道毒性、脫發(fā)、皮疹和紅斑等；腎毒性：應(yīng)用時應(yīng)注意堿化和水化尿液，同時監(jiān)測血藥濃度；肝毒性：大多數(shù)患者表現(xiàn)為可逆的血清轉(zhuǎn)氨酶升高；肺毒性：兒童可能出現(xiàn)咳嗽、呼吸困難、發(fā)熱及發(fā)紺；CNS毒性：由鞘內(nèi)注射導(dǎo)致，表現(xiàn)為亞急性腦脊膜激惹征、頸項(xiàng)強(qiáng)
5、直、頭疼和發(fā)熱等；禁忌證：孕婦禁用?？勾x藥（二）嘧啶拮抗藥氟尿嘧啶Fluorouracil尿嘧啶氟尿嘧啶【藥理作用與機(jī)制】在體內(nèi)轉(zhuǎn)化為一磷酸脫氧核糖氟尿嘧啶核苷（FdUMP），F(xiàn)dUMP與胸苷酸合成酶（thymidylatesynthase）及N5，N10-甲烯四氫葉酸結(jié)合形成三重復(fù)合物，游離的胸苷酸合成酶減少，使脫氧尿苷酸（dUMP）不能生成脫氧胸苷酸（dTMP）,因而DNA合成減少。FdUMP可以偽代謝物摻入RNA分子中,影響RNA及蛋白質(zhì)的合成及功能,最終使細(xì)胞死亡【體內(nèi)過程】口服吸收差，多采用靜脈注射給藥；能較好穿透入各種組織，包括CNS；
6、經(jīng)肝臟代謝，一部分轉(zhuǎn)化為二氫氟尿嘧啶和尿素從尿中排出，一部分轉(zhuǎn)化為CO2從肺中呼出；可采用肝動脈內(nèi)注射或腹膜內(nèi)注射給藥?！九R床應(yīng)用】主要用于治療實(shí)體瘤，如結(jié)腸直腸癌、乳腺癌、卵巢癌、胰腺癌、胃癌及頭頸部癌等；局部應(yīng)用治療皮膚過度角化癥和表皮基底細(xì)胞癌?！静涣挤磻?yīng)】常見不良反應(yīng)有惡心、嘔吐、腹瀉、厭食、胃腸道及口腔黏膜潰瘍、脫發(fā)、骨髓抑制；長期全身給藥可見“手足綜合征”；肝動脈內(nèi)注射給藥的不良反應(yīng)是短暫的肝毒性，偶而引起膽管硬化。阿糖胞苷Cytarabine【藥理作用與機(jī)制】在細(xì)胞內(nèi)脫氧胞苷激酶（deoxycytidinekinase）作用下轉(zhuǎn)化為三磷
7、酸胞苷（ara-CTP）。Ara-CTP可以抑制DNA多聚酶（DNApolymerase），也可直接以偽代謝物形式摻入DNA分子，終止核苷酸鏈的延長。抑制胞嘧啶核苷酸還原成脫氧胞嘧啶核苷酸?！倔w內(nèi)過程】不作口服，需靜脈給藥；治療CNS白血病時需要進(jìn)行鞘內(nèi)注射；Ara-C可在各組織中進(jìn)一步氧化脫氨形成ara-U，兩者都經(jīng)腎臟排泄；【臨床應(yīng)用】主要與硫鳥嘌呤（tioguanine，6-TG）及DNR聯(lián)合用于治療急性非淋巴細(xì)胞白血病，對成人的急性非淋巴細(xì)胞性白血病特別有效。【不良反應(yīng)】主要不良反應(yīng)為惡心、嘔吐、腹瀉和嚴(yán)重的骨髓抑制；偶見肝功能障礙；大劑量應(yīng)
8、用或鞘內(nèi)注射可引起癲或精神狀態(tài)改變；吉西他濱Gemcitabine化學(xué)結(jié)構(gòu)與ara-C相似，在體內(nèi)也需經(jīng)脫
