《藥物代謝》PPT課件

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1、第四章藥物代謝DrugMetabolism1概述在長期的進化過程中，機體發(fā)展出一定的自身保護能力，能把外源性的物質(zhì)--包括藥物和毒物，進行化學(xué)處理，使其易于排出體外，以避免機體受到這些物質(zhì)的傷害。這種化學(xué)處理，是體內(nèi)的酶催化反應(yīng)。藥物代謝：是指藥物分子被機體吸收后，在機體酶的作用下發(fā)生的一系列化學(xué)反應(yīng)，又稱為生物轉(zhuǎn)化。I相生物轉(zhuǎn)化反應(yīng)：官能團化反應(yīng)。Ⅱ相生物轉(zhuǎn)化反應(yīng)：結(jié)合反應(yīng)。2藥物代謝大部分發(fā)生在肝臟，也有在腎臟、肺和胃腸道里發(fā)生。首過效應(yīng)：當(dāng)藥物口服從胃腸道吸收進入血液后，首先要通過肝臟，才能分布到全身。在

2、胃腸道和肝臟進行的藥物代謝叫首過效應(yīng)。首過效應(yīng)及隨后發(fā)生的藥物代謝改變了藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)和藥物分子的數(shù)量。3第一節(jié)官能團化反應(yīng)(functionalizationReaction)2還原作用(Reduction)1氧化作用（Oxidation)主要3水解作用(Hydrolysis)主要反應(yīng)類型：4一、氧化作用很多藥物都能被肝微粒體混合功能氧化酶系統(tǒng)催化。此酶系含有三種功能成分：黃素蛋白類的NADPH、細(xì)胞色素P450還原酶、血紅蛋白類的細(xì)胞色素P450及脂質(zhì)。其中細(xì)胞色素P450（CytochromeP450,C

3、YP）酶最為重要。其催化羥基化反應(yīng)的過程可用下式表示：5按藥物的結(jié)構(gòu)可將氧化反應(yīng)分為以下幾類：１、芳環(huán)的氧化２、烯烴和炔烴的氧化３、烴基的氧化４、脂環(huán)的氧化５、胺的氧化６、醚及硫醚的氧化6１.芳環(huán)的氧化含芳環(huán)的藥物經(jīng)氧化代謝大都引入羥基，得相應(yīng)的酚類。如芳環(huán)上有一個取代基，羥基化反應(yīng)主要發(fā)生在其對位。如：普萘洛爾　　　　苯乙雙胍R=H原形藥物R=OH代謝產(chǎn)物7芳環(huán)上取代基的性質(zhì)對羥基化反應(yīng)的速度有較大的影響。如芳環(huán)上有吸電子取代基，羥基化不易發(fā)生，如丙磺舒。當(dāng)藥物結(jié)構(gòu)中同時有兩個芳環(huán)存在時，氧化代謝多發(fā)生在電子

4、云密度較大的芳環(huán)上。如地西泮。丙磺舒R=H地西泮R=OH4-羥基地西泮8芳環(huán)氧化成酚羥基實際上是經(jīng)過了環(huán)氧化物的歷程。中間體環(huán)氧化物可進一步重排得苯酚、或水解成反式二醇，或發(fā)生結(jié)合反應(yīng)。9由于產(chǎn)生的環(huán)氧化物是親電反應(yīng)性活潑的代謝中間體，也可以與生物大分子，如DNA、RNA的親核基團，以共價鍵結(jié)合，這就可能對機體產(chǎn)生毒性。102.烯烴的氧化烯烴的氧化代謝與芳環(huán)類似，也生成環(huán)氧化物中間體。但該中間體的反應(yīng)性較小，進一步水解代謝生成反式二醇化合物，而不會與生物大分子結(jié)合。113.烴基的氧化許多飽和鏈烴在體內(nèi)難以被氧化

5、代謝。藥物如有芳環(huán)或脂環(huán)結(jié)構(gòu)，作為側(cè)鏈的烴基也可發(fā)生氧化。如非甾抗炎藥布洛芬的異丁基上可發(fā)生ω-氧化、ω-1氧化和芐位氧化。1213脂烴鏈直接與芳環(huán)相連的芐位碳原子易于氧化，產(chǎn)物為醇。醇還可進一步氧化成醛、酮或羧酸。類似芐位碳原子，處于烯丙位和羰基α位的碳原子也容易被氧化。144．脂環(huán)的氧化含有脂環(huán)和雜環(huán)的藥物，容易在環(huán)上發(fā)生羥基化。如口服降糖藥醋磺已脲（Acetohexa-mide）的主要代謝產(chǎn)物是反式4-羥基醋磺己脲。醋磺己脲155.胺的氧化含有脂肪胺、芳胺、脂環(huán)胺結(jié)構(gòu)的有機藥物的體內(nèi)代謝方式復(fù)雜，產(chǎn)物較多

6、，主要以N-脫烴基，N-氧化，N-羥化和脫氨基等途徑代謝。仲胺、叔胺的脫烴基反應(yīng)生成相應(yīng)的伯胺和仲胺，是藥物代謝的主要途徑。1617186.醚及硫醚的氧化芳醚類化合物較常見的代謝途徑是O-脫烴反應(yīng)。如可待因（Codeine）在體內(nèi)有8%發(fā)生O-去甲基化，生成嗎啡。19硫醚化合物的氧化途徑有三種：S-脫烴基化，脫硫和S-氧化。如6-甲硫嘌呤、硫噴妥（Thiopental）和西咪替?。–imetidine）的代謝分別如下式：2021二、還原反應(yīng)（Reduction）1.羰基的還原醛或酮在酶催化下還原為相應(yīng)的醇，醇可

7、進一步與葡萄糖醛酸成苷，或與硫酸成酯結(jié)合，形成水溶性分子，而易于排泄。羰基還原后有時可產(chǎn)生新的手性中心。如鎮(zhèn)痛藥美沙酮活性較小的S(+)異構(gòu)體還原代謝后，生成(3S,6S)-α-(-)美沙醇。222.硝基和偶氮化合物的還原硝基和偶氮化合物通常還原成伯胺代謝物。如氯霉素（Chloramphenicol）苯環(huán)上的硝基還原代謝成芳伯胺。硝基的還原是一個多步驟過程，中間經(jīng)歷了亞硝基、羥胺等中間步驟。還原得到的羥胺毒性大，可致癌和產(chǎn)生細(xì)胞毒性。例如長期接觸硝基苯會引起正鐵血紅蛋白癥，就是由體內(nèi)還原代謝產(chǎn)物的苯羥胺所致。2

8、3三、水解反應(yīng)（Hydrolysis）含酯和酰胺結(jié)構(gòu)的藥物易被肝臟、血液或腎臟等部位的水解酶水解成羧酸、醇（酚）和胺等。水解反應(yīng)也可能在體內(nèi)的酸催化下進行。酰胺水解的速度較酯慢。水解反應(yīng)是酯類藥物體內(nèi)代謝的最普遍的途徑。利用此特性，人們把一些含有羧基、醇（酚）羥基的藥物，作成酯。因此改變了藥物的極性，并使吸收、分布、作用時間和穩(wěn)定性等藥代動力學(xué)性質(zhì)得到改善。這些藥物，稱作原來的藥物的前