《藥物代謝反應(yīng)》PPT課件

《《藥物代謝反應(yīng)》PPT課件》由會(huì)員上傳分享，免費(fèi)在線閱讀，更多相關(guān)內(nèi)容在教育資源-天天文庫(kù)。

1、基本要求掌握：有關(guān)概念。熟悉：藥物代謝的酶；藥物代謝的第Ⅰ相和第Ⅱ生物轉(zhuǎn)化。了解：藥物代謝在藥物研究中的作用。第十四章藥物代謝反應(yīng)第一節(jié)概述藥物代謝是指在酶的作用下將藥物（通常是非極性分子）轉(zhuǎn)變成極性分子，再通過(guò)人體的正常系統(tǒng)排出體外的過(guò)程。藥物進(jìn)入機(jī)體后，產(chǎn)生兩方面作用藥物對(duì)機(jī)體：藥效和毒性；機(jī)體對(duì)藥物：藥物的處置，包括吸收、分布、排泄和代謝。藥物的代謝通常分為兩相：第Ⅰ相--官能團(tuán)化反應(yīng)：在酶的催化下對(duì)藥物分子的進(jìn)行氧化、還原、水解和羥化等反應(yīng)，在藥物分子中引入或使藥物分子暴露出極性基團(tuán)，如

2、羥基、羧基、巰基和氨基等。第Ⅱ相--結(jié)合反應(yīng)，將第Ⅰ相中產(chǎn)生的極性基團(tuán)與體內(nèi)的內(nèi)源性成分，如葡萄糖醛酸、硫酸、甘氨酸或谷胱甘肽，經(jīng)共價(jià)鍵結(jié)合，生成極性大、易溶于水和易排出體外的結(jié)合物。細(xì)胞色素P450酶系還原酶系過(guò)氧化物酶和單加氧酶水解酶第二節(jié)藥物代謝的酶一、細(xì)胞色素P450酶系主要的藥物代謝酶系，在藥物代謝、其他物質(zhì)代謝、去毒性中起到重要作用。存在于肝臟及其他肝臟外組織的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中，是一組血紅蛋白偶聯(lián)單加氧酶，需輔酶和分子氧共同參與，主要進(jìn)行藥物生物轉(zhuǎn)化中的氧化反應(yīng)（失電子、脫氫和氧化反應(yīng)）。C

3、YP450主要是通過(guò)“活化”分子氧，使其中一個(gè)氧原子和有機(jī)物分子結(jié)合，同時(shí)將另一個(gè)氧原子還原成水，從而在有機(jī)藥物的分子中引入氧。二、還原酶系主要是催化藥物在體內(nèi)進(jìn)行還原反應(yīng)（得電子、加氫和脫氧反應(yīng)），通常是使羰基轉(zhuǎn)變成羥基，將氮還原成胺，便于進(jìn)入結(jié)合反應(yīng)而排出體外。主要是一些氧化-還原酶系。氧化和還原雙重功能：CYP450酶系；醛-酮還原酶，需NADPH或NADH作為輔酶；谷胱甘肽氧化還原酶醌還原酶三、過(guò)氧化物酶和單加氧酶過(guò)氧化物酶屬于血紅蛋白，是和單加氧酶最為類(lèi)似的一種酶。以過(guò)氧化物作為氧的來(lái)

4、源，在酶的作用下進(jìn)行電子轉(zhuǎn)移，通常是對(duì)雜原子進(jìn)行氧化（如N-脫烴基化反應(yīng)）和1，4-二氫吡啶的芳構(gòu)化。還有前列腺素-內(nèi)過(guò)氧化物合成酶、過(guò)氧化氫酶及髓過(guò)氧化物酶。單加氧酶中除了CYP450酶系外，還有黃素單加氧酶和多巴胺β-羥化酶。FMO和CYP450酶系一起共同催化藥物分子在體內(nèi)的氧化，但FMO通常催化含N和S雜原子的氧化，而不發(fā)生雜原子的脫烷基化反應(yīng)。四、水解酶主要參與酯和酰胺類(lèi)藥物的水解代謝多存在于血漿、肝、腎和腸中，盡管其它組織中也有水解酶，但是藥物在肝臟、消化道及血液中更易被水解。酯水解

5、酶：主要：酯酶、膽堿酯酶、絲氨酸內(nèi)肽酯酶。其次：芳磺酸酯酶、芳基磷酸二酯酶、β-葡萄糖苷酸酶、環(huán)氧化物水解酶等。是指對(duì)藥物分子進(jìn)行官能團(tuán)化的反應(yīng)，主要發(fā)生在藥物分子的官能團(tuán)上，或分子結(jié)構(gòu)中活性較高、位阻較小的部位，包括引入新的官能團(tuán)及改變?cè)械墓倌軋F(tuán)。氧化反應(yīng)還原反應(yīng)脫鹵素反應(yīng)水解反應(yīng)第三節(jié)第Ⅰ相的生物轉(zhuǎn)化一、氧化反應(yīng)（一）芳環(huán)及碳-碳不飽和鍵的氧化1、含芳環(huán)藥物的代謝：含芳環(huán)藥物的氧化代謝主要是在CYP450酶系催化下進(jìn)行的。含芳環(huán)藥物的氧化代謝是以酚的代謝產(chǎn)物為主：供電基使反應(yīng)容易進(jìn)行，生成

6、酚羥基的位置在取代基的對(duì)位或鄰位；吸電基削弱反應(yīng)進(jìn)行，生成酚羥基在取代基的間位。芳環(huán)的氧化代謝部位也受到立體位阻的影響，發(fā)生在位阻較小的部位。如含有兩芳環(huán)，一般只有一個(gè)芳環(huán)發(fā)生氧化代謝。若兩個(gè)芳環(huán)上取代基不同時(shí)，一般是電子云較豐富的芳環(huán)易被氧化。如抗精神病藥氯丙嗪易氧化生成7-羥基化合物，而含氯原子的苯環(huán)則不易被氧化。2、含烯烴和炔烴藥物的代謝：由于烯烴化合物比芳香烴的?鍵活性高，因此烯烴化合物也會(huì)被代謝生成環(huán)氧化合物。例如抗癲癇藥物卡馬西平。烯烴經(jīng)代謝生成環(huán)氧化合物后，可以被轉(zhuǎn)化為二羥基化合物

7、，或者將體內(nèi)生物大分子如蛋白質(zhì)、核酸等烷基化，從而產(chǎn)生毒性，導(dǎo)致組織壞死和致癌作用。例如黃曲霉素B1代謝生成環(huán)氧化合物，該環(huán)氧化合物會(huì)進(jìn)一步與DNA作用生成共價(jià)鍵化合物，是該化合物致癌的分子機(jī)制。炔烴類(lèi)反應(yīng)活性比烯烴高，被酶催化氧化速度也比烯烴快。根據(jù)酶進(jìn)攻炔鍵碳原子的不同，生成的產(chǎn)物也不同。如炔雌醇會(huì)發(fā)生這類(lèi)酶去活化作用。（二）飽和碳原子的氧化1、含脂環(huán)和非脂環(huán)結(jié)構(gòu)藥物的氧化：烷烴類(lèi)藥物經(jīng)CYP450酶系氧化后先生成含自由基的中間體，再經(jīng)轉(zhuǎn)化生成羥基化合物。長(zhǎng)鏈烷烴常在碳末端甲基氧化生成羥基，

8、進(jìn)一步氧化生成羧基，稱(chēng)為ω-氧化；氧化發(fā)生在碳末端倒數(shù)第二位碳上，稱(chēng)ω-1氧化。例如抗癲癇藥丙戊酸鈉。除ω-和ω-1氧化外，還在有支鏈的碳上氧化，生成羥基化合物。如異戊巴比妥的氧化。取代的環(huán)己基藥物在氧化代謝時(shí)，一般是環(huán)己基的C3及C4上氧化生成羥基化合物，并有順、反式立體異構(gòu)體。如降血糖藥。（三）含氮化合物的氧化主要發(fā)生在兩個(gè)部位：在和氮原子相連接的碳上，發(fā)生N-脫烷基化和脫氨反應(yīng)；發(fā)生N-氧化反應(yīng)。2、和sp2碳原子相鄰碳原子的氧化：如羰基的?碳、芐位碳及烯丙位的碳原子，受到sp2碳原子作用