病理生理學(xué)8細(xì)胞凋亡異常與疾病

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1、第八章細(xì)胞凋亡異常與疾病AbnormalCellApoptosisandRelatedofDisease裸鼠的結(jié)腸癌病理模型潰瘍型胃癌癌細(xì)胞為什么會(huì)發(fā)生？HIVAIDS凋亡過(guò)程與調(diào)控凋亡異常與疾病概述細(xì)胞凋亡異常與疾病一、概述細(xì)胞凋亡異常壞死（Necrosis）凋亡（Apoptosis）細(xì)胞壞死特征：線粒體膨脹，細(xì)胞骨架降解，溶酶體釋放酶，細(xì)胞核內(nèi)染色質(zhì)沉淀靠近核膜邊，蛋白質(zhì)合成下降，由于膜破裂，出現(xiàn)炎癥反應(yīng)。一般過(guò)程：因補(bǔ)體反應(yīng)或烈性病毒感染破壞質(zhì)膜，或者能量依賴性離子泵被破壞，鈉、鉀等離子沿著各自的濃度梯度進(jìn)出細(xì)胞，從而導(dǎo)致細(xì)胞吸水膨脹，最終破膜而死細(xì)胞凋亡異常★由體內(nèi)外因素觸

2、發(fā)細(xì)胞內(nèi)預(yù)存的死亡程序而導(dǎo)致的細(xì)胞死亡過(guò)程。（programmedcelldeath，PCD）細(xì)胞凋亡Apoptosis細(xì)胞凋亡異常?凋亡細(xì)胞的主要變化細(xì)胞凋亡異常形態(tài)學(xué)改變生化改變凋亡時(shí)細(xì)胞的形態(tài)學(xué)改變空泡化固縮出芽邊集凋亡小體形態(tài)學(xué)特征細(xì)胞凋亡異常細(xì)胞凋亡異常■內(nèi)源性核酸內(nèi)切酶激活Ca2+/Mg2+增加核酸內(nèi)切酶活性Zn2+抑制核酸內(nèi)切酶活性■DNA片段化核酸內(nèi)切酶核小體連接區(qū)降解，寡核小體片段（160～200bp的倍數(shù)）■鈣超載Ca2+載體A23187B淋巴細(xì)胞內(nèi)[Ca2+]↑誘導(dǎo)B細(xì)胞凋亡生化改變細(xì)胞凋亡異常■細(xì)胞膜磷脂酰絲氨酸外翻（caspase激活、PKC活化、蛋白合成

3、等）★細(xì)胞凋亡與壞死的區(qū)別★————————————————————————————————————壞死凋亡1.性質(zhì)2.誘導(dǎo)因素強(qiáng)烈刺激，隨機(jī)發(fā)生較弱刺激，非隨機(jī)發(fā)生3.生化特點(diǎn)4.形態(tài)變化5.DNA電泳6.炎癥反應(yīng)7.凋亡小體8.基因調(diào)控被動(dòng)過(guò)程，無(wú)新蛋白合成，不耗能主動(dòng)過(guò)程，有新蛋白合成，耗能細(xì)胞結(jié)構(gòu)全面溶解、破壞、細(xì)胞腫脹胞膜及細(xì)胞器相對(duì)完整細(xì)胞皺縮，核固縮彌散性降解，電泳呈均一DNA片狀DNA片段化（180-200bp）電泳呈“梯”狀條帶溶酶體破裂，局部炎癥反應(yīng)溶酶體相對(duì)完整，局部無(wú)炎癥反應(yīng)有病理性，非特異性生理性或病理性，特異性無(wú)有無(wú)———————————————————

4、細(xì)胞凋亡異常細(xì)胞凋亡異常細(xì)胞凋亡的生理意義?確保正常發(fā)育、生長(zhǎng)?維持內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定?發(fā)揮積極的防御功能細(xì)胞凋亡是正常的生理過(guò)程，但是凋亡過(guò)多或過(guò)少都可引起疾病發(fā)生。細(xì)胞凋亡異常二、凋亡過(guò)程與調(diào)控凋亡信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)：cAMP、Ca2+、神經(jīng)酰胺凋亡基因激活凋亡的執(zhí)行：DNase、Caspases凋亡細(xì)胞的清除細(xì)胞凋亡異常凋亡過(guò)程+受體cAMPCa2+神經(jīng)酰胺凋亡誘導(dǎo)因素死亡信號(hào)凋亡相關(guān)基因激活DNase激活Caspases激活巨噬細(xì)胞吞噬分解凋亡細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)基因激活執(zhí)行凋亡凋亡細(xì)胞的清除細(xì)胞凋亡異常凋亡過(guò)程ⅠcAMPCa2+神經(jīng)酰胺凋亡相關(guān)基因激活信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)細(xì)胞膜細(xì)胞核凋亡誘導(dǎo)因素+Dnase激

5、活Caspases激活細(xì)胞凋亡異常死亡信號(hào)凋亡過(guò)程ⅡDNase激活Caspases激活凋亡細(xì)胞的清除凋亡執(zhí)行細(xì)胞凋亡異常Table：凋亡的影響因素誘導(dǎo)性因素（Inducers）抑制性因素（Inhibitors）理化因素射線、高溫、強(qiáng)酸、細(xì)胞因子IL-2、NGF等強(qiáng)堿、應(yīng)激、抗癌藥激素ACTH、睪丸酮、雌激素激素和因子糖皮質(zhì)激素、TNF其它Zn2+、苯巴比妥、半胱氨免疫性因素CTL分泌的粒酶酸蛋白酶抑制劑、EBV、病原體因素HIV、HCV牛痘、病毒、中性氨基酸細(xì)胞凋亡異常（一）凋亡信號(hào)1.生理性凋亡信號(hào)2.病理性凋亡信號(hào)病理性凋亡信號(hào)誘導(dǎo)凋亡的環(huán)節(jié)：（1）氧化應(yīng)激（2）死亡受體的激活

6、TNF受體家族包括Fas、TNFR、DR3-5（3）線粒體結(jié)構(gòu)與功能的改變膜電位↓（4）Ca2+參與Pr、磷脂、核酸分解酶的激活細(xì)胞凋亡異常（二）凋亡信號(hào)的轉(zhuǎn)導(dǎo)2.死亡受體通路1.重溫Caspases依賴的通路3.線粒體途徑1.概念、分類、結(jié)構(gòu)■概念Caspase屬于半胱氨酸蛋白酶家族，14個(gè)成員(Caspase1-14)。細(xì)胞凋亡異常?細(xì)胞凋亡的信號(hào)傳導(dǎo)（Caspases依賴的pathway）■Caspase信號(hào)通路分類上游（Caspase-2,-8,-9.-10）下游（Caspase-3,-6,-7）（共同通路）▲Caspase（Ced-3亞家族）死亡受體通路線粒體途徑大小亞基

7、結(jié)合（二聚體）caspase活化（四聚體）■結(jié)構(gòu)特點(diǎn)Pro-caspase：NH2末端結(jié)構(gòu)域、20KD亞基、10KD亞基剪切ICE家族成員A：3類caspase藍(lán)色參與炎癥反應(yīng)，紅色為執(zhí)行者，綠色為啟動(dòng)者；B：caspase-3的結(jié)構(gòu)模型；C：caspase-3的活化過(guò)程2．死亡受體通路■死亡受體TNFR、Fas、DR3、DR4、DR5等是一類傳遞細(xì)胞凋亡信號(hào)的細(xì)胞膜蛋白?！鐾罚╬athway）細(xì)胞凋亡異常FasLDDPro-caspase-8Caspase-8Ca