《治療藥物監(jiān)測》ppt課件

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1、治療藥物監(jiān)測與給藥方案治療藥物監(jiān)測—概述是在藥代動(dòng)力學(xué)原理的指導(dǎo)下，應(yīng)用現(xiàn)代先進(jìn)的分析技術(shù)，測定血液中或其他體液中藥物濃度，用于藥物治療的指導(dǎo)（設(shè)計(jì)或調(diào)整給藥方案）與評價(jià)。TherapeuticDrugMornitoring，TDM為什么要進(jìn)行TDM？個(gè)體差異為什么要進(jìn)行TDM？藥物劑型給藥途徑及生物利用度。為什么要進(jìn)行TDM？疾病狀況合并用藥引起的藥物相互作用為什么要進(jìn)行TDM？①有準(zhǔn)確、精密的血藥濃度測定方法；②相同的給藥劑量在不同個(gè)體中的系統(tǒng)暴露量（systemicexposure，通常用血藥濃度-時(shí)間曲線下面積AUC或穩(wěn)態(tài)平均濃度Css表示；Css=AUC/τ，τ為給藥間

2、隔時(shí)間）有顯著性差異；③藥物治療指數(shù)窄，AUC或Css與臨床治療效果有顯著的相關(guān)性。目前，需要進(jìn)行TDM的藥物主要包括抗癲癇藥物、心血管藥物、抗腫瘤藥物、治療精神病藥物、抗逆轉(zhuǎn)錄病毒（HIV）藥物及用于器官移植的抗排斥藥物等有限的幾類，常規(guī)監(jiān)測藥物僅數(shù)十種。實(shí)施TDM必須具備三個(gè)條件傳統(tǒng)的給藥劑量是依據(jù)ED50有研究報(bào)道，42例癲癇病人服用苯妥英鈉，每日劑量均為300mg時(shí)測得血清苯妥英鈉濃度相差很大。在有效范圍內(nèi)(10～20μg/m1)的僅11例(26.2%)，低于10μg/m1的23例(54.8%)，高于20μg/ml的8例(19%)，其中有三例超過30μg/ml。通過TDM和

3、個(gè)體給藥方案，使癲癇發(fā)作的控制率從47％：提高到74％。TDM的作用研究人員讓癲癇病患者聽10分鐘的莫扎特的奏鳴曲作品第448號(hào)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)患者聽完音樂后，其剪紙和折疊等涉及空間感的技能有所長進(jìn)。對老鼠進(jìn)行的實(shí)驗(yàn)顯示，聽了莫扎特奏鳴曲作品第448號(hào)的老鼠走迷宮的速度比沒有聽音樂的同伴要快。強(qiáng)心苷類藥物在TDM之前，老年心衰患者使用地高辛?xí)r，中毒率達(dá)44％，經(jīng)TDM及給藥方案調(diào)整后；中毒率控制在5％以下。全世界有2200萬人患有心臟衰竭世界上最小的心臟起搏器治療指數(shù)：2.5～5強(qiáng)心苷類藥物洋地黃夾竹桃洋地黃、毛花洋地黃、毒毛旋花、羊角拗、黃花夾竹桃、夾竹桃、福壽草、側(cè)金盞花、北五加皮、

4、鈴蘭、萬年青等所含的強(qiáng)心苷。非強(qiáng)心苷類：磷酸二酯酶抑制藥（氨立農(nóng)、米力農(nóng)）、利尿藥、擴(kuò)血管藥、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑、β受體阻滯劑、β受體激動(dòng)藥、鈣通道阻滯藥、鈣增敏劑。環(huán)孢素A治療藥物監(jiān)測環(huán)孢素A（CsA）是1971年瑞士Sandoz公司從真菌分離提取出來的一種由11個(gè)氨基酸組成的親脂性環(huán)形多肽。1976年Borel首先報(bào)道了CsA具有強(qiáng)大的免疫抑制作用，其后Galne將CsA應(yīng)用于臨床移植患者，取得了顯著療效。1983年FDA批準(zhǔn)CsA正式上市，作為器官移植的免疫抑制劑使用，自此器官移植進(jìn)入了嶄新的“環(huán)孢素時(shí)代”。CsA主要通過抑制T輔助細(xì)胞的功能表達(dá)、T毒性細(xì)胞的活化等途徑產(chǎn)

5、生強(qiáng)大的特異性免疫抑制作用，廣泛應(yīng)用于心、肝、腎等器官移植術(shù)后的抗排異治療和預(yù)防。由于CsA自身的一些藥動(dòng)學(xué)和藥效學(xué)缺陷，如藥動(dòng)學(xué)個(gè)體差異、治療窗狹窄，長期使用易引起肝腎毒性、高血壓、高脂血癥等，臨床應(yīng)用受到一定的限制。環(huán)孢素A治療藥物監(jiān)測穩(wěn)態(tài)谷濃度（C0）監(jiān)測方案穩(wěn)態(tài)峰濃度（C2）監(jiān)測方案AUC監(jiān)測方案C0+C2及C2/C0監(jiān)測方案基因?qū)虻膫€(gè)體化監(jiān)測方案臨床實(shí)踐中基因?qū)虻膫€(gè)體化治療藥物監(jiān)測方案是目前和未來器官移植臨床發(fā)展的趨勢。西羅莫司（又名雷帕霉素）是阿耶斯特實(shí)驗(yàn)室于1975年從太平洋Ester島土壤樣品中分離的吸水鏈霉菌。1984年，hino從日本北部土壤中分離出的鏈霉菌

6、新種橄攬灰鏈霉菌中獲得了代謝產(chǎn)物他克莫司，其體內(nèi)外的免疫抑制活性為環(huán)孢素A的10～100倍，且無明顯的細(xì)胞毒性，臨床用于肝、腎移植患者，特別是對應(yīng)用環(huán)孢素?zé)o效的患者，取得了良好效果。西羅莫司是一種極強(qiáng)的小鼠胸細(xì)胞增殖抑制劑，至少比環(huán)孢素強(qiáng)10倍，對外周血單核細(xì)胞的有效抗增殖作用比環(huán)孢素強(qiáng)50～500倍。在體外明顯抑制各種被激活的淋巴細(xì)胞的增殖，作用比環(huán)孢素強(qiáng)100～1000倍。他克莫司的抑制作用受ca++的影響，西羅莫司則不然；他克莫司不能增強(qiáng)環(huán)孢素的活性，西羅莫司卻與環(huán)孢素有協(xié)同作用。免疫抑制藥物的研究進(jìn)展器官移植已經(jīng)拯救了30多萬人的生命，并使2000多萬盲人半數(shù)以上重見光明。

7、這樣令人矚目的成就，很大程度上取決于免疫抑制藥物。免疫抑制劑似可劃分為4代：第1代：以皮質(zhì)激素、硫唑嘌呤、抗淋巴細(xì)胞球蛋白（ALG）為代表，主要作用為溶解免疫活性細(xì)胞，阻斷細(xì)胞的分化，其特點(diǎn)為非特異性、廣泛的免疫抑制；第2代：以環(huán)孢素A和他克莫司為代表，主要阻斷免疫活性細(xì)胞的白細(xì)胞介素2（IL－2）的效應(yīng)環(huán)節(jié)，因其以淋巴細(xì)胞為主而具有相對特異性；第3代：以單克隆抗體、西羅莫司、霉酚酸脹為代表，其作用于抗原呈遞和分子間的相互作用，與第2代制劑有協(xié)同作用。第4代：以抗IL