《典型藥物合成實(shí)例》ppt課件

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1、第4章　典型藥物合成實(shí)例7/16/202114.1麻醉藥一、全身麻醉藥依托咪酯（作于中樞神經(jīng)）僅右旋體具有麻醉作用手性碳縮合環(huán)化，引入SH去-SH7/16/20212二、局部麻醉藥（作用于神經(jīng)干和神經(jīng)末梢）1．鹽酸普魯卡因氧化酯化還原成鹽7/16/202132．鹽酸利多卡因（麻醉作用比鹽酸普魯卡因強(qiáng)2倍）硝化還原?；被甥}7/16/202144.2鎮(zhèn)靜催眠藥一．巴比妥類鎮(zhèn)靜催眠藥的合成合成通法：123456鎮(zhèn)靜藥和催眠藥間并沒有明顯的界限，只有量的差別。巴比土酸5位上H被取代后才顯示出藥物活性7/16/

2、20215酯縮合烴化苯巴比妥與脲縮合以氯化芐為起始原料經(jīng)氰化、水解、酯化制得苯乙酸乙酯。利用其分子中α-碳上的活潑氫與不含α-氫的二元酸酯，在醇鈉作用下進(jìn)行克萊森酯縮合，加熱脫碳，制得2-苯基-丙二酸二乙酯后，再利用一般烴化方法引入乙基，最后與脲縮合，即得苯巴比妥7/16/20216六亞甲基四銨鹽酸鹽二．苯二氮卓類催眠鎮(zhèn)靜劑1．地西泮3-苯基-5-氯苯鄰甲內(nèi)酰胺(彭司勛，藥物化學(xué)40-41頁）乙酰氯縮合甲基化還原擴(kuò)環(huán)三個(gè)共軛雙鍵七元環(huán)叫卓7/16/202172．奧沙西泮醇解7/16/20218三．其他類鎮(zhèn)靜催眠

3、藥扎來普隆二甲基甲酰胺縮醛咪唑酰胺化3－乙?；桨吠榛u醛縮合環(huán)合7/16/202194.3精神神經(jīng)疾病治療藥用于治療精神分裂、抑郁癥及其焦慮不安等，主要影響精神及行為的藥物。臨床上分為三大類：抗精神病藥抗抑郁藥抗焦慮藥7/16/2021104.3精神神經(jīng)疾病治療藥一．抗精神病藥1．鹽酸氯丙嗪脫羧（酚噻嗪類）重氮化脫氮氨解氨解或烷基化7/16/2021112．氯普噻噸Cl將吩噻嗪環(huán)上的氮原子換成碳原子，并通過雙鍵與側(cè)鏈相連，形成噻噸類，亦稱硫雜蒽類。氯普噻噸有順反異構(gòu)，順式活性高于反式7倍，二者可用石油醚分離

4、，反式也可在硫酸作用下轉(zhuǎn)變成順式。吩噻嗪7/16/202112二．非經(jīng)典抗精神病藥物氯氮平（苯二氮卓類抗精神病藥）還原硝基N-甲基哌嗪酰胺化親核加成成環(huán)7/16/202113三．抗抑郁藥我國(guó)抑郁癥在所有疾病負(fù)擔(dān)中占到第四位，到2020年將占所有疾病負(fù)擔(dān)的第二位，目前抑郁癥已占青壯年疾病負(fù)擔(dān)的第二位。抑郁癥主要是情緒疾病和情感疾病10月10號(hào)“世界精神健康日”：03年主題是“精神健康從了解開始——抑郁影響每個(gè)人”。04年主題是“關(guān)注青少年精神健康”。抑郁癥的終身患病率高達(dá)3．2％～5．9％，我國(guó)每年有20萬人以自

5、殺方式結(jié)束生命，其中80％的自殺者患有抑郁癥。7/16/202114鹽酸阿米替林（去甲腎上腺素重?cái)z取抑制劑）當(dāng)人體腦內(nèi)腎上腺素能突出部位的去甲腎上腺素相對(duì)減少時(shí)，產(chǎn)生抑郁癥狀。去甲腎上腺素重?cái)z取抑制劑主要為三環(huán)類化合物，化學(xué)結(jié)構(gòu)中含有三個(gè)環(huán)，并且具有一個(gè)叔胺或仲胺側(cè)鏈。二苯并環(huán)庚二烯酮7/16/202115酚酞7/16/2021167/16/2021174.4鎮(zhèn)痛藥藥結(jié)構(gòu)類型：?jiǎn)岱阮惿飰A，嗎啡半合成衍生物，全合成鎮(zhèn)痛藥。嗎啡是一個(gè)歷史悠久的強(qiáng)效鎮(zhèn)痛藥，但藥理作用過于廣泛，作用專一性不強(qiáng)，并有成癮性和嚴(yán)重的呼吸

6、抑制等缺點(diǎn)。自闡明嗎啡結(jié)構(gòu)后，從1929年以來進(jìn)行了系統(tǒng)的研究，首先做了一些結(jié)構(gòu)修飾（structuralmodification）工作，通過對(duì)功能團(tuán)的改變發(fā)現(xiàn)作用好，副作用小的半合成衍生物。嗎啡半合成衍生物保留了嗎啡的基本母環(huán)，但結(jié)構(gòu)復(fù)雜，全合成困難，天然原料的來源受限制，同時(shí)普遍沒有解決嗎啡毒性大，易成癮等問題。故著手簡(jiǎn)化嗎啡結(jié)構(gòu)，尋找結(jié)構(gòu)簡(jiǎn)單、不成癮的全合成代用品，發(fā)現(xiàn)了幾大類合成鎮(zhèn)痛藥。嗎啡結(jié)構(gòu)7/16/2021184.4鎮(zhèn)痛藥枸櫞酸芬太尼枸櫞酸還原邁克爾加成酯縮合環(huán)合成環(huán)水解脫羧羰基親核加成還原丙酰化

7、成鹽苯乙睛7/16/202119鹽酸美沙酮美沙酮(methadone)只保留嗎啡結(jié)構(gòu)中的苯環(huán)與堿性氮原子，將其余的四環(huán)均斷開，形成一類具有鎮(zhèn)痛活性的開鏈化合物。鎮(zhèn)痛作用為嗎啡的2~3倍、可以口服，作用時(shí)間長(zhǎng)，但有成癮性。美沙酮雖為開鏈化合物，但其結(jié)構(gòu)可形成環(huán)狀，仍與嗎啡結(jié)構(gòu)之間有相近之處。有效劑量和中毒量接近，安全性小。也做戒毒藥。（氨基酮類?）7/16/2021204.5非甾體抗炎藥一、解熱鎮(zhèn)痛藥對(duì)乙酰氨基酚，撲熱息痛路線（1）路線（2）路線（3）特點(diǎn)是一次合成，含量高，無污染因有二氧化氮產(chǎn)生對(duì)設(shè)備要求高7/

8、16/202121二、非甾體抗炎藥1．阿司匹林7/16/2021222．吲哚美辛對(duì)甲氧基苯胺重氮化還原肼?；瘔A置換環(huán)合此路線可減少反應(yīng)中肼的生成和醇解兩步反應(yīng)二、非甾體抗炎藥7/16/2021233.雙氯芬酸鈉（扶他林，治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，痛風(fēng)）水解開環(huán)酰胺化，在與苯環(huán)付克烷基化二、非甾體抗炎藥7/16/2021244．布洛芬（治療風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎）它的消炎、鎮(zhèn)痛、解熱作用比乙酰水楊酸強(qiáng)1