細(xì)胞生物學(xué)：第13章細(xì)胞衰老與凋亡

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1、Chapter13.細(xì)胞衰老與凋亡13.1細(xì)胞衰老現(xiàn)代人類(lèi)面臨著3種衰老：◆生理性衰老◆病理性衰老◆心理性衰老●衰老(senescing，aging)是機(jī)體在退化時(shí)期生理功能下降和紊亂的綜合表現(xiàn),是不可逆的生命過(guò)程。人的衰老與細(xì)胞的衰老相關(guān)聯(lián)。1?Hayflick界限1961年，Hayflick首次報(bào)道了體外培養(yǎng)殖分裂的極限。他利用來(lái)自胚胎和成體的成纖維細(xì)胞進(jìn)行體外培養(yǎng)，發(fā)現(xiàn)胚胎的成纖維細(xì)胞分裂傳代50次后開(kāi)始衰退和死亡，而來(lái)自成年組織的成纖維細(xì)胞只能培養(yǎng)15～30代就開(kāi)始死亡。細(xì)胞，至少是培養(yǎng)的細(xì)胞，不是不死

2、的，而是有一定的壽命；它們的增殖能力不是無(wú)限的，而是有一定的界限，這就是Hayflick界限。2體外培養(yǎng)的年輕和老的人成纖維細(xì)胞的顯微形態(tài)3物種的壽命與體外培養(yǎng)時(shí)細(xì)胞傳代次數(shù)的關(guān)系4早老癥兒童與正常兒童的比較5細(xì)胞衰老的特征◆細(xì)胞內(nèi)水分減少◆色素生成和色素顆粒沉積◆細(xì)胞核◆內(nèi)質(zhì)網(wǎng)◆細(xì)胞質(zhì)膜◆線粒體◆蛋白質(zhì)合成的變化6◆細(xì)胞核的變化●體外培養(yǎng)的二倍體細(xì)胞，細(xì)胞核隨著細(xì)胞分裂次數(shù)的增加不斷增大●細(xì)胞核的核膜內(nèi)折（invagination）、染色質(zhì)固縮化7◆內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的變化●衰老動(dòng)物內(nèi)質(zhì)網(wǎng)成分彌散性地分散于核周胞質(zhì)中，粗

3、面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的總量似乎是減少了8◆膜系統(tǒng)的變化●衰老的細(xì)胞，其膜流動(dòng)性降低、韌性減小●衰老細(xì)胞間間隙連接及膜內(nèi)顆粒的分布也發(fā)生變化9◆線粒體的變化●通常，細(xì)胞中線粒體的數(shù)量隨齡減少，而其體積則隨齡增大10細(xì)胞衰老的理論◆衰老的基因程序理論◆衰老的損傷積累理論◆細(xì)胞衰老的端粒假說(shuō)◆細(xì)胞衰老的線粒體損傷論◆自由基理論11●氧化性損傷學(xué)說(shuō)該理論認(rèn)為，代謝過(guò)程中產(chǎn)生的活性氧基團(tuán)或分子（reactiveoxygenspecies，ROS）引發(fā)的氧化性損傷的積累，最終導(dǎo)致衰老。ROS主要有三種類(lèi)型：◆O2-，即超氧自由基；◆O

4、H-，即羥自由基；◆H2O2。它們的高度活性引發(fā)脂類(lèi)、蛋白質(zhì)和核酸分子的氧化性損傷，從而導(dǎo)致細(xì)胞結(jié)構(gòu)的損傷乃至破壞。清除ROS，就可以延長(zhǎng)壽命1213.2細(xì)胞凋亡(Apoptosis)◆又稱(chēng)程序性細(xì)胞死亡(programmedcelldeath,PCD)。是一個(gè)主動(dòng)的由基因決定的自動(dòng)結(jié)束生命的過(guò)程?！馎poptosis的概念源自于希臘語(yǔ)，原意是指樹(shù)葉或花的自然凋落；●細(xì)胞發(fā)生程序性死亡時(shí)，就像樹(shù)葉或花的自然凋落一樣，凋亡的細(xì)胞散在于正常組織細(xì)胞中，無(wú)炎癥反應(yīng)，不遺留疤痕?！袼劳龅募?xì)胞碎片很快被巨噬細(xì)胞或鄰近細(xì)胞

5、清除，不影響其他細(xì)胞的正常功能。13細(xì)胞壞死與程序性細(xì)胞死亡14細(xì)胞壞死與程序性細(xì)胞死亡比較15程序性死亡細(xì)胞的形態(tài)結(jié)構(gòu)變化凋亡小體的形成凋亡小體逐漸為鄰近的細(xì)胞吞噬并消化細(xì)胞表面的特化結(jié)構(gòu)如微絨毛消失，細(xì)胞間接觸的消失，但細(xì)胞膜依然完整；線粒體大體完整，但核糖體逐漸從內(nèi)質(zhì)網(wǎng)上脫離，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)囊腔膨脹，并逐漸與質(zhì)膜融合；染色質(zhì)固縮，形成新月形帽狀結(jié)構(gòu)等形態(tài)，沿著核膜分布。16細(xì)胞凋亡的生化特征◆細(xì)胞凋亡的主要特征是形成大小為180～200bp特征性的DNAladders◆凋亡細(xì)胞tTG（組織轉(zhuǎn)谷氨酰胺酶tissue

6、Transglutaminase）積累并達(dá)到較高水平17程序性死亡細(xì)胞的DNA降解18細(xì)胞凋亡的檢測(cè)◆形態(tài)學(xué)觀測(cè)：染色法、透射和掃描電鏡觀察◆DNA電泳：DNA片段就呈現(xiàn)出梯狀條帶◆TUNEL測(cè)定法，即DNA斷裂的原位末端標(biāo)記法◆彗星電泳法（cometassay）◆流式細(xì)胞分析根據(jù)凋亡細(xì)胞DNA斷裂和丟失，采用碘化丙啶使DNA產(chǎn)生激發(fā)熒光，用流式細(xì)胞儀檢出凋亡的亞二倍體細(xì)胞，同時(shí)又能觀察細(xì)胞的周期狀態(tài)。1913.3程序性細(xì)胞死亡的機(jī)理?程序性細(xì)胞死亡相關(guān)基因◆程序性細(xì)胞死亡遺傳學(xué)相關(guān)基因●程序性死亡的遺傳控制●

7、程序性死亡抑制基因◆程序性細(xì)胞死亡的過(guò)程●死亡激活期●死亡執(zhí)行期20雌雄同體的秀麗新小桿線蟲(chóng)21◆秀麗新小桿線蟲(chóng)中參與程序性細(xì)胞死亡控制的基因●決定死亡的兩個(gè)基因，即ces-1(ces表示CE細(xì)胞存活的調(diào)控基因)和ces-2基因●執(zhí)行死亡的4個(gè)基因：ced-3、ced-4、ced-9和egl-1基因?！?個(gè)與死亡細(xì)胞被吞噬細(xì)胞所吞噬的基因，即ced-1、ced-2、ced-5、ced-6、ced-7、ced-10和ced-11。●死亡細(xì)胞在吞噬體中被降解的基因22●ced-3、ced-4、ced-9和egl1

8、-4個(gè)基因構(gòu)成了線蟲(chóng)執(zhí)行死亡的“死亡機(jī)器”(deathmachinery);●ced-3和ced-4是細(xì)胞殺手;●ced-9可抵消ced-3和ced-4的作用，防止細(xì)胞被殺死，因此是存活因子;●進(jìn)一步的研究發(fā)現(xiàn)真正的細(xì)胞殺手是ced-3而不是ced-4。23程序性細(xì)胞死亡途徑及相關(guān)基因24Caspase家族與凋亡◆Caspase活化◆胞外信號(hào)分子誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡途徑?天冬氨酸特異性半胱氨