IL-10在無瘢痕再生愈合中的作用

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1、IL-10在無瘢痕再生愈合中的作用摘要：眾所周知，胎兒傷口在妊娠期可以無瘢痕愈合，而產(chǎn)后傷口愈合則形成傷疤。研究表明，IL-10在胎兒無瘢痕愈合中起關(guān)鍵作用。研究IL-10在胎兒愈合中和產(chǎn)后傷口愈合中的作用，可以為生產(chǎn)抗傷疤藥物提供依據(jù)。關(guān)鍵詞：IL-10；再生愈合；瘢痕1引言產(chǎn)后傷口愈合形成疤痕，而胎兒傷口愈合是無疤痕的。目前，胎兒再生愈合的機制尚不清楚。研究表明細(xì)胞因子IL-10在胎兒再生愈合及產(chǎn)后傷疤的治療中起重要作用。IL-10通過調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)、細(xì)胞外基質(zhì)、成纖維細(xì)胞和內(nèi)皮祖細(xì)胞來實現(xiàn)再生愈合。進一步通過體外實驗和

2、臨床動物實驗研究IL-10作用的劑量、途徑和時間，為研制抗疤痕藥物提供依據(jù)。傷口再生愈合是一個復(fù)雜的過程，需要大量的生長因子、不同類型的細(xì)胞和細(xì)胞外基質(zhì)的參與。實驗證明胎兒再生愈合是胎兒的內(nèi)在作用，是一個減毒炎癥反應(yīng)?？寡装Y細(xì)胞因子IL-10是胎兒再生愈合必不可少的。進一步研究，在產(chǎn)后組織中過表達IL-10研究表明，IL-10可以減弱炎癥反應(yīng)、調(diào)節(jié)細(xì)胞外基質(zhì)、影響纖維母細(xì)胞的增殖和分化、增加內(nèi)皮祖細(xì)胞數(shù)量等。有文獻報道稱IL-10在產(chǎn)后再生愈合中有劑量的依賴性，這一發(fā)現(xiàn)對治療產(chǎn)后疤痕有重要意義，目前IL-10的作用機制尚不

3、完全清楚。每年有超過一億傷疤患者，因傷疤造成疾病的發(fā)病率很高。因此無瘢痕愈合對外科手術(shù)有重大意思。目前市場上雖然有很多治療傷疤的產(chǎn)品，但效果都不是很好。眾所周知，胎兒可以無瘢痕愈合，而IL-10在胎兒再生愈合中起重要作用是毋庸置疑的。研究IL-10作為新的抗疤痕藥物已經(jīng)進入了起步階段。IL-10有抗傷疤的潛在治療作用，可以皮內(nèi)注射、局部應(yīng)用或者作為生物輔料。2胎兒再生愈合胎兒再生愈合和產(chǎn)后傷口愈合是一個復(fù)雜的過程，分為止血、發(fā)炎、細(xì)胞增殖和重建四個階段。止血階段是傷口發(fā)生的幾分鐘到幾小時之間，之后進入發(fā)炎階段。發(fā)炎階段有大

4、量的中性粒細(xì)胞和巨噬細(xì)胞涌入傷口處。增殖階段和發(fā)炎階段同時開始，纖維組織母細(xì)胞和角化細(xì)胞轉(zhuǎn)運到傷口處形成肉芽組織。一但上皮形成，在幾個月內(nèi)經(jīng)過改造最終形成傷疤。從組織形態(tài)上觀察，傷疤是沒有毛囊或者汗腺的厚狀類似膠原蛋白的組織。相反，胎兒愈合可以和正常皮膚一樣，這種現(xiàn)象依賴于胎齡和妊娠的第二個三個月，隨著胎兒的生長再生能力進入一個過渡的階段。再生愈合在多種哺乳動物中發(fā)現(xiàn)，如老鼠、羊和猴子。多種研究證明再生愈合是胎兒的內(nèi)在能力與子宮環(huán)境羊水無關(guān)。用成年羊皮膚移植到胎羊身體上然后返回到子宮的環(huán)境中，最終導(dǎo)致傷疤的形成。把人胎兒皮

5、膚轉(zhuǎn)移到有免疫缺陷的老鼠身上卻保留再生能力。這些都證明，胎兒再生愈合與子宮和羊水環(huán)境無關(guān)。3細(xì)胞因子理論胎兒傷口抗炎細(xì)胞與產(chǎn)后相比滲透性降低，分離胎兒中中性粒細(xì)胞和巨噬細(xì)胞在體外實驗，它們對炎癥有一定的作用。這些數(shù)據(jù)說明，胎兒可以降低炎癥反應(yīng)是胎兒的內(nèi)在性質(zhì)而不是免疫缺陷。總的來說，這些發(fā)現(xiàn)導(dǎo)致了細(xì)胞因子假說的誕生。胎兒再生愈合期抗炎細(xì)胞因子濃度高于促炎細(xì)胞因子。細(xì)胞因子假說認(rèn)為胎兒的傷口能消炎減少中性粒細(xì)胞和巨噬細(xì)胞及細(xì)胞外分泌物。胎兒再生愈合抑制炎癥因子水平高于促炎性細(xì)胞因子，總的表現(xiàn)為抑制水平升高（圖1）。圖1研究表

6、明，在出生后的傷口環(huán)境中，促炎性細(xì)胞因子增加，而在產(chǎn)前環(huán)境中的傷口促炎細(xì)胞因子減少和抗炎細(xì)胞因子增加，總促炎性細(xì)胞因子水平下降。在小鼠模型實驗中，胎兒皮膚和成人皮膚損傷炎癥細(xì)胞因子水平都增加，而成人轉(zhuǎn)錄至少持續(xù)72h。進一步調(diào)查表明，胎兒皮膚有其他炎癥細(xì)胞因子水平下降，如IL-2，IL-12，γ-干擾素和腫瘤壞死因子-α，強效抗炎細(xì)胞因子水平升高。IL-10是一個強有力的抗炎細(xì)胞因子，分子量為35kD的二聚體，可由多種細(xì)胞產(chǎn)生，如T細(xì)胞、單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞等。在皮膚再生愈合過程中，角質(zhì)形成細(xì)胞能夠產(chǎn)生IL-10。細(xì)胞因子I

7、L-10也稱為合成抑制因子，它強烈地刺激巨噬細(xì)胞和降低炎癥細(xì)胞因子的產(chǎn)生。除了其潛在的抗炎作用，IL-10還有調(diào)節(jié)細(xì)胞的纖維化，調(diào)控生長因子（TGF-β）信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑的作用。IL-10二聚體可以綁定到一個四聚體受體復(fù)合物，包括兩分子IL-10R1和兩分子IL-10R2，可以磷酸化二聚化STAT3。磷酸化的STAT3轉(zhuǎn)位核內(nèi)，激活下游靶基因（圖2）。圖2IL-10信號主要是通過復(fù)雜的IL-10Ra四聚體，導(dǎo)致JAK／STAT3的活化。磷酸化的STAT3移位核中，激活下游靶基因，如透明質(zhì)酸合酶。值得注意的是，IL-6也通過ST

8、AT3信號起作用。IL-6是一個已知的炎癥細(xì)胞因子并且發(fā)揮多種作用，與抗炎細(xì)胞因子IL-10對立。IL-6能增加炎性細(xì)胞數(shù)量。通過共享的轉(zhuǎn)錄因子調(diào)節(jié)SOCS蛋白家族。SOCS3有負(fù)反饋調(diào)節(jié)的抗炎作用，能應(yīng)答多個細(xì)胞因子調(diào)節(jié)作用，包括競爭性抑制STAT目標(biāo)受體，多聚泛素化和降解。IL-10和IL-6在調(diào)節(jié)