Hajos–Parrish反應 脯氨酸催化羥醛縮合

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1、Hajos–Parrish–Eder–Sauer–Wiechert反應（Hajos–Parrish[1][2]–Eder–Sauer–Wiechert[3]reaction）由脯氨酸催化的不對稱羥醛反應。此反應以其在羅氏（Hajos、Parrish）和先靈公司（Eder、Sauer、Wiechert）的早期研究者的名字而命名。這是有機催化的早期例子，也是第一個實現(xiàn)的非金屬催化的羥醛反應。最早是在20世紀70年代由Hajos和Parrish發(fā)現(xiàn)，如下圖所示：他們以非手性的三酮作為原料，用天然存在的手

2、性脯氨酸作為催化劑，用3mol％的(S)-(-)-脯氨酸，就可以100％產(chǎn)率和93％ee實現(xiàn)底物的分子內(nèi)羥醛反應。反應是在二甲基甲酰胺中進行，溫度適中。他們也因此分離出了羥醛加成產(chǎn)物——雙環(huán)酮醇。該加成產(chǎn)物最近才有人利用該實驗再次分離出來。[4]先靈公司的研究組則將反應在非生理條件下進行，以47mol％的(S)-脯氨酸催化，80°C下，在1N高氯酸的乙腈溶液中進行反應。他們因此無法分離出酮醇產(chǎn)物，只得到了失水后產(chǎn)生的羥醛縮合產(chǎn)物（(7aS)-7a-甲基-2,3,6,7-四氫吲哚-1,5-二酮）。[

3、5]Hajos和Parrish接下來又用圓二色譜和單晶X射線衍射對上述酮醇產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)進行了分析，結(jié)果顯示酮醇中的六元環(huán)為椅型構(gòu)象，其中角甲基占據(jù)直鍵、羥基占平鍵，與洋地黃糖苷元（digitoxigenin）中CD環(huán)的構(gòu)象類似（左下圖）。[6]但是，酮醇產(chǎn)物的7a-乙基類似物則不然，該分子中乙基處于平鍵、羥基處于直鍵，以避免另一構(gòu)象中乙基與C-4和C-6之間更為強烈的1,3-二軸交互作用（右下圖）。2000年[7][8]，List和Barbas等人嘗試用簡單的仲胺來模擬以烯胺活化機理催化羥醛反應的天

4、然Ⅰ型醛縮酶[9]，選用(S)-脯氨酸來做丙酮和對硝基苯甲醛的分子間直接羥醛反應，實現(xiàn)了68％產(chǎn)率、76％ee。[10]一般認為這標志著有機催化復興的開始。有機催化的分子間羥醛反應也被稱為List-Barbas羥醛反應。[11]上述反應的副反應有酮與脯氨酸生成惡唑啉酮，以及醛與脯氨酸生成亞甲胺葉立德。List等以高濃度的丙酮作為底物以抑制副反應的發(fā)生。他們還考察了一些脯氨酸的類似物，但是發(fā)現(xiàn)大多數(shù)催化能力不如脯氨酸，還是最便宜的脯氨酸幾乎是最好的催化劑。不過5,5-二甲基噻唑-4-羧酸的催化效果也

5、十分良好。[12]同年Notz和List又將此反應拓展至鄰二醇的合成：[13]1985年有人將該反應用于Wieland-Miescher酮的不對稱合成，利用丁烯酮與2-甲基-1,3-環(huán)己二酮先發(fā)生麥克爾加成，然后再在脯氨酸催化下，發(fā)生羥醛反應成環(huán)制得產(chǎn)物。[14]總過程是一種羅賓遜成環(huán)反應。產(chǎn)物W-M酮是許多固醇類和萜類化合物的合成前體。2000年，Barbas等實現(xiàn)了脯氨酸催化下利用串聯(lián)麥克爾-羥醛反應制取Wieland-Miescher酮的不對稱合成。[15]2002年，美國的MacMilla

6、n（大衛(wèi)·麥克米蘭）用脯氨酸作催化劑首次實現(xiàn)了不同的醛之間的羥醛反應?？朔俗鋈┑慕徊媪u醛反應時醛的自身縮合問題。[16]反應機理有關脯氨酸催化的此反應的機理一直存在爭議。Hajos(1974)當時提出反應經(jīng)過酮半縮胺過渡態(tài)進行。Agami(1984)在反應動力學數(shù)據(jù)基礎上提出烯胺中間體的機理，并且認為在反應過程中，第二個脯氨酸分子參與協(xié)助質(zhì)子轉(zhuǎn)移。[17]Houk(2001)提出反應過渡態(tài)只含一個脯氨酸分子，而且該脯氨酸的羧基通過氫鍵而與酮羰基作用。[18][19]Hajos(1974)機理在最

7、近Limbach的實驗中偶然得到支持。[20]Limbach用2-甲基-2-(3-氧代丁基)-1,3-環(huán)戊二酮作原料，他發(fā)現(xiàn)以(S)-(-)-脯氨酸催化時，反應產(chǎn)物是預想中的光學活性雙環(huán)酮醇產(chǎn)物（(+)-(3aS,7aS)-3a,4,7,7a-四氫-3a-羥基-7a-甲基-1,5(6H)-茚滿二酮）；但是以同系的(S)-β-高脯氨酸（吡咯烷-2-基乙酸）催化，產(chǎn)物立體化學特征則發(fā)生逆轉(zhuǎn)，其ee值甚至可達83％。這個反?，F(xiàn)象可通過認為體積更大的氨基酸從上方來與三酮底物結(jié)合來解釋。如果氨基酸是從上方靠

8、近底物，那么最終產(chǎn)物便是(-)-(3aR,7aR)-3a,4,7,7a-四氫-3a-羥基-7a-甲基-1,5(6H)-茚滿二酮，與由非天然存在的(R)-(+)-脯氨酸催化生成的產(chǎn)物相同。2000年，List等以反應立體化學特征為基礎，提出如下烯胺中間體機理：[10]他們認為，脯氨酸的氨基和丙酮結(jié)合生成亞胺離子，脫去α-氫，生成親核性質(zhì)的烯胺使親核試劑得到活化。同時脯氨酸的羧基與底物醛的羰基通過氫鍵作用形成一個占優(yōu)勢的椅型構(gòu)象，羰基得到活化。然后烯胺優(yōu)先從Re面進攻被活化的羰基，碳－