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《高等藥物化學軟藥設計》由會員上傳分享，免費在線閱讀，更多相關內容在教育資源-天天文庫。
1、軟藥設計SOFTDRUGDESIGN概述評價一個藥物的兩個方面：藥效，毒性藥效/毒性的關系治療指數(shù)：LD50：致死中量，ED50：LD50，ED50TheED50(EffectiveDose50)istheamountofmaterialrequiredtoproduceaspecifiedeffectin50%ofananimalpopulation.明確LD50，ED50數(shù)值大小與其特性之間的關系藥物毒性的產(chǎn)生藥物毒性的產(chǎn)生藥物的毒性（T）應包括：藥物本身的固有毒性（Ti）；活性代謝物的毒性不同類型代謝物反應活性中間體硬藥不為酶所分解的藥物硬藥是指具有發(fā)揮藥
2、物作用所必需的結構特征的化合物，該化合物在生物體內不發(fā)生代謝或轉化，可避免產(chǎn)生某些毒性代謝產(chǎn)物。軟藥的概念根據(jù)藥物的代謝機理，想使設計的藥物在完成治療作用后，可按照預先規(guī)定的代謝途徑和可以控制的代謝速率，只經(jīng)一步代謝就失去活性，斷下的碎片無毒或幾乎沒有毒性軟藥，硬藥，前藥軟藥是代謝失活過程，前藥是代謝活化過程。硬藥不能發(fā)生代謝失活，因此很難從生物體內消除而產(chǎn)生不良反應，很少直接應用，常將其進行化學改造而制成軟藥后使用軟類似物的設計軟類似物（SOFTANALOG）是一類已知活性的藥物設計，或者是生物活性化合物的結構類似物，但分子中有一個特別易代謝的部分，一般以易于
3、水解為好，以便一步代謝失活。軟類似物的設計軟藥設計的基本原則整個分子是先導物的生物電子等排體，結構極相似易代謝的部分能被酶水解，但分子骨架是穩(wěn)定的易代謝部分的代謝是藥物失活的主要或唯一途徑軟類似物的設計通過易代謝部分的代謝附近的立體和電性因素，控制可預測的代謝速率代謝產(chǎn)物無毒，低毒或沒有明顯的生物活性代謝過程不產(chǎn)生高度反應活性的中間體軟類似物的設計軟類似物的設計從季胺鹽型表面活性劑開始的一些陽離子表面活性劑對微生物有效，但毒性大軟類似物的設計軟類似物的設計軟類似物的設計軟類似物的設計軟類似物的設計LD50=4110mg/kg，（103mg/kg）軟季胺鹽型抗膽堿
4、能藥物軟季胺鹽型抗膽堿能藥物軟季胺鹽型抗膽堿能藥物軟季胺鹽型抗膽堿能藥物定量構效關系表明：軟抗膽堿藥物的活性在結構上需要一個位阻大的酸部分軟季胺鹽型抗膽堿能藥物軟季胺鹽型抗膽堿能藥物活化的軟化合物的設計在設計時以已知的無毒無活性的化合物為先導化合物，在分子中引入一些必要的基團予以活化在其發(fā)揮藥理作用的過程中，活性基團離去，回復到無毒的化合物或進一步分解成無毒產(chǎn)物?；罨能浕衔?N-氯胺抗微生物藥物活化的軟化合物-N-氯胺抗微生物藥物α碳上無氫原子的酰胺或氨基酸的N-氯代化合物具有較低的產(chǎn)氯勢能,較穩(wěn)定活化的軟化合物-N-氯胺抗微生物藥物由無毒的氨基酸或氨基醇酯
5、衍生物的軟氯胺化產(chǎn)物才有應用價值活化的軟化合物-軟烷化劑烷化劑：活化的軟化合物-軟烷化劑通常在脂肪酸或芳香酸的醇部分碳原子上引入鹵原子可得到軟烷化劑活化的軟化合物-軟烷化劑活化的軟化合物-軟烷化劑活性代謝物的設計活性代謝物的設計活性代謝物的設計丁呋洛爾的代謝產(chǎn)物R1R2CH2CH3H丁呋洛爾CH（OH）-CH3H-COCH3HCH2CH3OH無活性代謝物的設計以某藥物的已知無活性的代謝物作為先導物將這種代謝物進行修飾，獲得有活性代謝物的類似物經(jīng)一步代謝生成無活性的代謝物對活化階段的分子進行修飾，控制其轉運，代謝等無活性代謝物的設計無活性代謝物的設計無活性代謝物的
6、設計氫化可的松被分步氧化成酮醛，酮酸和CORTENICACID，其中后兩種是無毒的。根據(jù)無活性代謝物的方法和設計思路，設計相關化合物無活性代謝物的設計無活性代謝物的設計無活性代謝物的設計
