高等藥物化學(xué)-高等藥物化學(xué)

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1、高等藥物化學(xué)AdvancedMedicinalChemistry第一章藥物發(fā)展簡(jiǎn)史從植物提取物到基因技術(shù)的變遷植物生物堿成分的提取1815~1820年間，從植物中分離得到第一批具有活性的化學(xué)成分：1805年從阿片中提取得到了嗎啡生物堿概念的接受吐根堿中得到吐根素1817馬錢(qián)子中得到馬錢(qián)子堿1817金雞鈉屬植物中提取得到奎寧1820其他：蕃木鱉堿1819胡椒堿1819咖啡因1819秋水仙堿1820毒覃堿1826（第一個(gè)被人工合成的生物堿1889）可卡因，183219世紀(jì)前60年中，上述純化的生物堿很少使用.水楊酸和阿司匹林—第一個(gè)暢銷(xiāo)藥從植

2、物中提取得到水楊酸蘇格蘭醫(yī)生提取得到了水楊苷阿司匹林1853年合成1899年阿司匹林被引入臨床阿司匹林為貝爾公司帶來(lái)巨大利潤(rùn)第一個(gè)用于心臟病的藥物洋地黃葉中含有某中成分，可以增加泵血。后來(lái)從地黃中提取出地黃苷地高辛（1875）硝酸甘油（1844），小劑量誘發(fā)頭疼1874年發(fā)現(xiàn)舌下含服可以治療心絞痛抗高血壓藥物直到20世紀(jì)30年代和40年代，高血壓的治療方法均是很少的，常見(jiàn)的有：交感神經(jīng)切除術(shù)，極低鈉飲食，熱原療法第一個(gè)用于臨床的治療高血壓的藥物是二戰(zhàn)后研制成功的--四乙胺肼屈嗪是另一個(gè)在研究抗瘧疾藥物時(shí)發(fā)現(xiàn)的血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑和血管緊

3、張素II受體拮抗劑全身麻醉和局部麻醉藥物1776年發(fā)現(xiàn)了笑氣（NO），但并不具備鎮(zhèn)痛作用，使手術(shù)中不發(fā)生血液噴出事件乙醚的使用，乙醚和NO聯(lián)合使用（牙醫(yī)）氯仿的使用，但毒性很大氯乙烷，氟烷1956巴比妥類(lèi)藥物1903筒箭毒堿局部麻醉藥物—可卡因抗癲癇藥物苯巴比妥藥物苯妥英鈉卡馬西平（1860年合成）和丙戊酸（1882年合成，65年后才被發(fā)現(xiàn)）20世紀(jì)90年代，新一代的看癲癇藥物被發(fā)現(xiàn)：拉莫三嗪，托吡酯等磺胺類(lèi)抗菌藥物染料工業(yè)的興起：活細(xì)胞能被染料染色而死亡的細(xì)胞不能氨基苯胂酸鈉的化合物具有優(yōu)良的療效胂凡納明首次1910年使用，治療梅毒磺胺

4、類(lèi)藥物抗生素1945年抗生素的發(fā)現(xiàn)和使用上世紀(jì)40年代就發(fā)現(xiàn)了耐藥性氨基糖苷類(lèi)-鏈霉素其他的抗菌藥物：對(duì)氨基水楊酸，異煙肼，環(huán)絲氨酸利福平四環(huán)素類(lèi)喹諾酮類(lèi)抗愛(ài)滋病藥物1981年發(fā)現(xiàn)第一例1984年巴斯德研究所和美國(guó)國(guó)立癌癥研究所證明了是逆轉(zhuǎn)錄病毒引起的第一個(gè)藥物是齊多夫定核苷類(lèi)類(lèi)和非核苷類(lèi)的藥物蛋白酶抑制劑制備疫苗是唯一途徑抗內(nèi)分泌紊亂的藥物1891年發(fā)現(xiàn)注射羊甲狀腺素可以治療黏液性水腫用狗的胰腺提取物治療糖尿病可的松的發(fā)現(xiàn)治療炎癥性反應(yīng)和關(guān)節(jié)炎提供了新方法化學(xué)家從薯蕷科植物中提取得到的含皂苷配基的甾體類(lèi)化合物植被了孕激素炔諾酮乙諾酮抗精

5、神病藥物抗抑郁藥物抗精神病的氯丙嗪類(lèi)藥物腫瘤的化療藥物生物烷化劑抗代謝藥物植物提取物抗腫瘤的抗生素，含蒽環(huán)的抗腫瘤藥物基因藥物藥物化學(xué)的定義和目的，藥物作用的3個(gè)階段定義藥物化學(xué)是研究用于預(yù)防診斷和治療人和動(dòng)物疾病的化合物的設(shè)計(jì)和制造的學(xué)科從歷史角度來(lái)看：藥物化學(xué)也包括對(duì)既存藥物的藥理性質(zhì)和構(gòu)效關(guān)系的研究IUPAC給出的正式定義為：藥物化學(xué)涉及生理活性物質(zhì)的發(fā)現(xiàn)、開(kāi)發(fā)和鑒定，以及在分子水平上對(duì)生理活性物質(zhì)作用機(jī)制的研究。藥物化學(xué)重要是以藥物研究為主，對(duì)一般生理活性物質(zhì)也進(jìn)行研究，同時(shí)包括對(duì)藥物及其關(guān)聯(lián)物質(zhì)代謝物的研究鑒定和合成藥物化學(xué)研究

6、的3個(gè)階段發(fā)現(xiàn)階段優(yōu)化階段開(kāi)發(fā)階段藥物作用的3個(gè)階段階段內(nèi)容目的藥劑學(xué)階段給藥途徑的選擇，最佳劑型的制備優(yōu)化分布，易于吸收，消除藥物的不良感官性質(zhì)藥代動(dòng)力學(xué)階段吸收，分布，代謝，排泄（ADME）調(diào)節(jié)生物利用度；投藥量與作用部位藥物濃度的比率藥效學(xué)階段藥物-受體相互作用最大活性，選擇性，最小毒性先導(dǎo)化合物的探索方法及獨(dú)特的研究方法1引言先導(dǎo)化合物的發(fā)現(xiàn)重要有4種方法：1，既存生理藥物的修飾和改良2利用某些特定的生物學(xué)評(píng)價(jià)方法對(duì)任意選定的化合物進(jìn)行篩選3充分利用生物學(xué)，醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的新發(fā)現(xiàn)以及偶然發(fā)現(xiàn)的各種生物學(xué)信息4以病理學(xué)異常有關(guān)的分子知識(shí)為

7、基礎(chǔ)，對(duì)新的生理活性物質(zhì)進(jìn)行合理設(shè)計(jì)2既存藥物的改良對(duì)已知活性的化合物進(jìn)行各種化學(xué)變換，發(fā)現(xiàn)活性更高的藥物一類(lèi)是早期階段類(lèi)似物，結(jié)構(gòu)類(lèi)似（ME-TOO）一類(lèi)是藥物類(lèi)似物（ME-TOOCOPY）2.1模仿新藥的贊與否1，模仿新藥最終得到藥物的可能性很高2，模仿新藥研究的第二個(gè)理由是可以利用現(xiàn)有的信息3，從經(jīng)濟(jì)上考慮研究模仿新藥是有利的，不需要進(jìn)行基礎(chǔ)研究，但競(jìng)爭(zhēng)激烈4，但這些方法因?yàn)槿狈?chuàng)新而受到譴責(zé)5，模仿新藥在進(jìn)行藥理實(shí)驗(yàn)時(shí)會(huì)發(fā)現(xiàn)意想不到的原化合物沒(méi)有的新作用。如：氯丙嗪衍生物丙米嗪具有很好的抗抑郁作用。3第二種方法系統(tǒng)篩選3.1徹底篩

8、選：對(duì)化合物進(jìn)行徹底的評(píng)價(jià)如：抗組胺藥物和吩噻嗪藥物進(jìn)行篩選得到氯丙嗪3.2隨機(jī)篩選用同一種模型對(duì)大量化合物進(jìn)行篩選，如：抗生素的篩選3.3高通量篩選將以上兩種方法聯(lián)合使用，也就是說(shuō)可以用多種