藥代動(dòng)力學(xué)動(dòng)力學(xué)部分

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1、藥代動(dòng)力學(xué)第七章藥物動(dòng)力學(xué)概述第一節(jié)藥物動(dòng)力學(xué)概念與發(fā)展一、藥物動(dòng)力學(xué)（pharmacokinetics）應(yīng)用動(dòng)力學(xué)原理與數(shù)學(xué)處理方法定量描述藥物在體內(nèi)動(dòng)態(tài)變化規(guī)律的學(xué)科，即對藥物的ADME過程的“量時(shí)”及“血藥濃度經(jīng)時(shí)”變化進(jìn)行規(guī)律性的定量描述。二、藥物動(dòng)力學(xué)的發(fā)展1913年米氏方程（Michaelis&Menten）1919年Widmark用數(shù)學(xué)公式對藥物動(dòng)態(tài)規(guī)律進(jìn)行分析1924年Widmark和Tandbery開放式一室模型動(dòng)力學(xué)1937年Teorell提出二室模型假設(shè)，未受重視60年代后計(jì)算機(jī)技術(shù)、檢測手段的突破1

2、972年成為一門獨(dú)立學(xué)科生理藥物動(dòng)力學(xué)模型群體藥物動(dòng)力學(xué)時(shí)辰藥物動(dòng)力學(xué)方劑藥物動(dòng)力學(xué)生物大分子藥物動(dòng)力學(xué)臨床藥物動(dòng)力學(xué)第二節(jié)藥物動(dòng)力學(xué)基本概念一、藥物動(dòng)力學(xué)模型（一）隔室模型（compartmentmodel）當(dāng)藥物通過各種途徑進(jìn)入體內(nèi)后，機(jī)體各部位的藥物量處于不斷變化的過程中，隔室模型又稱房室模型是用于描述這種復(fù)雜變化過程的最常用藥物動(dòng)力學(xué)模型。隔室模型是把藥物體內(nèi)分布與消除速率相似的部分用隔室來表征，將復(fù)雜的機(jī)體模擬為隔室的組合，把藥物體內(nèi)過程描述為各隔室間藥物量的變化過程，進(jìn)行藥物動(dòng)力學(xué)實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)處理的方法。一室模型和

3、二室模型在數(shù)學(xué)處理上較為簡單，應(yīng)用最廣泛；多室模型的數(shù)學(xué)處理相當(dāng)繁瑣，應(yīng)用受到限制。1、一室模型(singlecompartmentmodel)藥物進(jìn)入體內(nèi)以后，能迅速向各組織器官分布，以致藥物能很快在血液與各組織臟器之間達(dá)到動(dòng)態(tài)平衡的都屬于這種模型。單室模型并不意味著所有身體各組織在任何時(shí)刻的藥物濃度都一樣，但要求機(jī)體各組織藥物水平能隨血漿藥物濃度的變化平行地發(fā)生變化。2、二室模型(twocompartmentmodel)藥物進(jìn)入體內(nèi)后，能很快進(jìn)入機(jī)體的某些部位，但對另一些部位，需要一段時(shí)間才能完成分布。從速度論的觀點(diǎn)將

4、機(jī)體劃分為藥物分布均勻程度不同的兩個(gè)獨(dú)立系統(tǒng)，即“二室模型”。在二室模型中，一般將血液以及藥物分布能瞬時(shí)達(dá)到與血液平衡的部分劃分為一個(gè)“隔室”，稱為“中央室”；與中央室比較，將血液供應(yīng)較少，藥物分布達(dá)到與血液平衡時(shí)間較長的部分劃分為“周邊室”或稱“外室”。3、多室模型(multicompartmentmodel)若在上述二室模型的外室中又有一部分組織、器官或細(xì)胞內(nèi)藥物的分布更慢，則可以從外室中劃分出第三隔室。分布稍快的稱為“淺外室”，分布慢的稱為“深外室”，由此形成三室模型。按此方法，可以將在體內(nèi)分布速率有多種水平的藥物按

5、多室模型進(jìn)行處理。隔室模型中的“隔室”是以速度論的觀點(diǎn)，即以藥物分布的速度與完成分布所需要的時(shí)間來劃分，不是從生理解剖部位來劃分的，具有抽象意義而不具有解剖學(xué)的實(shí)體意義。盡管“隔室”是抽象概念，但仍然具有客觀的物質(zhì)基礎(chǔ)，對多數(shù)藥物而言血管分布豐富、血液流速快、流量大的組織器官可以稱為“中央室”，如：血液、心、肝、脾、肺、腎等；與中央室比較，將血管分布相對較少、血液流速慢、流量小的組織器官可以稱為“周邊室”或稱“外室”，如：骨骼、脂肪、肌肉等。盡管藥物復(fù)雜的體內(nèi)過程用多室模型更能真實(shí)表現(xiàn)出來，而且在理論上，多室模型的處理是可

6、以進(jìn)行的，但從實(shí)用角度看，絕大多數(shù)情況下隔室數(shù)一般不多于三個(gè)。(二)生理藥物動(dòng)力學(xué)模型(physiologicalpharmacokineticmodel)隔室模型有許多局限性，尤其是隔室劃分的抽象性，不能直接了解不同組織間藥物濃度的真實(shí)情況。當(dāng)藥物的體內(nèi)分布具有高親和力的組織器官、效應(yīng)靶器官或特殊的毒性靶器官時(shí)，室模型不能描述其特殊的體內(nèi)過程。生理藥物動(dòng)力學(xué)模型是根據(jù)生理學(xué)與解剖學(xué)的知識，以血液連接各組織器官模擬機(jī)體系統(tǒng)，每一組織器官中藥物按血流速率、組織／血液分配系數(shù)并遵循物質(zhì)平衡原理進(jìn)行轉(zhuǎn)運(yùn)，以此基礎(chǔ)處理藥物動(dòng)力學(xué)實(shí)

7、驗(yàn)數(shù)據(jù)的方法。優(yōu)點(diǎn)：有利于描述藥物體內(nèi)分布規(guī)律；可以具體描述組織器官中藥物濃度變化情況；有利于以動(dòng)力學(xué)研究結(jié)果進(jìn)行藥物效應(yīng)的解釋；試驗(yàn)結(jié)果可以進(jìn)行種屬內(nèi)內(nèi)推或種屬間外推；機(jī)體的病理改變可以通過模型參數(shù)的變化表現(xiàn)出來。(三)藥動(dòng)學(xué)藥效學(xué)鏈?zhǔn)侥Ｐ?pharmacokinetic-pharmacodynamiclinkmodel)受體藥理學(xué)的結(jié)果提示，藥物效應(yīng)的產(chǎn)生，與受體部位藥物量有關(guān)，效應(yīng)產(chǎn)生的快慢、強(qiáng)弱及持續(xù)時(shí)間與藥物到達(dá)受體部位的速度、量及維持時(shí)間有關(guān)。因此，研究藥動(dòng)學(xué)與藥效學(xué)間的關(guān)系具有重要的臨床意義。藥動(dòng)學(xué)藥效學(xué)鏈?zhǔn)?/p>

8、模型就是通過不同時(shí)間測定血藥濃度和藥物效應(yīng)，將時(shí)間、濃度、效應(yīng)三者進(jìn)行模型擬合，定量分析三者關(guān)系的方法。二、藥物轉(zhuǎn)運(yùn)的速度過程藥物通過各種給藥途徑進(jìn)人體內(nèi)后，體內(nèi)藥物量或血藥濃度處于動(dòng)態(tài)變化過程。在藥物動(dòng)力學(xué)研究中，通常將藥物體內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)的速度過程分為一級、二級和三級三種類型。(一)一級速度過程(first