合成多肽藥物的合成工藝中關(guān)鍵問題分析

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1、ChineseJournalofNewDrugs2010,19(2)·新藥申報與審評技術(shù)·★指導(dǎo)原則解讀系列專題(十六)合成多肽藥物的合成工藝中關(guān)鍵問題分析王鵬(國家食品藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心,北京100038)[摘要]文中主要結(jié)合藥品注冊技術(shù)審評過程中遇到的常見問題對《合成多肽藥物藥學(xué)研究技術(shù)指導(dǎo)原則》中合成工藝部分中的一些關(guān)鍵問題進(jìn)行歸納和分析,對本指導(dǎo)原則中的一些技術(shù)要求,如起始原料的要求、合成工藝申報資料的要求等進(jìn)行深入和細(xì)化的闡述,同時對指導(dǎo)原則起草過程中存在爭議的一些問題進(jìn)行了說明。[關(guān)鍵詞]合成多肽;指導(dǎo)原則;合成工藝;技術(shù)要求[中圖分類號]R95[文獻(xiàn)標(biāo)志碼

2、]C[文章編號]1003-3734(2010)02-0102-04AnalysisofkeyproblemsonsynthesisofsyntheticpeptidedrugsWANGPeng(CenterforDrugEvaluation,StateFoodandDrugAdministration,Beijing100038,China)[Abstract]BasedonGuidanceonChemistry,ManufacturingandControlsStudiesforSyntheticPeptideDrugsandthecommonissuesaboutdrugr

3、egistration,thispapersummarizedandanalyzedkeyproblemsonsynthesisofpep2tidedrugs.Anumberoftechnicalrequirements,suchastherequirementsforstartingmaterialsandsynthesisinforma2tion,weredeeplyclarified,andcontroversialissuesintheprocessofdraftingtheguidanceweredescribed.[Keywords]syntheticpeptide

4、;guidance;synthesis;technicalrequirement有關(guān)合成多肽藥物的結(jié)構(gòu)確證和質(zhì)量研究,在多肽甚至蛋白質(zhì)的重要方法。因此,無論是在實(shí)際指導(dǎo)原則解讀系列專題(十五)中已有論述,本文主的藥物研究工作中還是在指導(dǎo)原則中都不可能簡單要是結(jié)合藥品技術(shù)審評過程中遇到的一些共性問題地區(qū)分兩種工藝的好與壞。研究者必須在充分了解就合成多肽藥物的合成工藝研究中的幾個關(guān)鍵問題兩種工藝優(yōu)缺點(diǎn)的基礎(chǔ)上,根據(jù)目標(biāo)肽的特點(diǎn)、合成對《合成多肽藥物藥學(xué)研究技術(shù)指導(dǎo)原則》做進(jìn)一的實(shí)際需要以及研究者自身的研制條件、經(jīng)驗(yàn)等選步解讀。擇合適的制備工藝。其中有3點(diǎn)需要特別關(guān)注:1合成工藝的選

5、擇第一,研究者必須充分了解固相和液相兩種工藝在日常審評工作中會遇到一些研究者提出這樣的優(yōu)缺點(diǎn)。指導(dǎo)原則對此有相對比較詳細(xì)的表述,總的問題:多肽合成是采用固相合成工藝好呢?還是結(jié)起來:液相工藝的優(yōu)點(diǎn)是每步中間體均可以純化,液相工藝好?國家食品藥品監(jiān)督管理局藥品審評中可以得到高純度的產(chǎn)品,缺點(diǎn)是費(fèi)時費(fèi)力,自動化程心(CDE)更傾向于哪種工藝?度不高;固相工藝恰好相反,其優(yōu)點(diǎn)是能夠?qū)崿F(xiàn)自動液相和固相合成工藝是多肽化學(xué)合成的兩種主化,缺點(diǎn)是由于每步的中間體不能純化,粗品的純度要合成工藝。盡管隨著技術(shù)、設(shè)備的不斷發(fā)展、完不如液相合成產(chǎn)物,需要有可靠的分離、純化手段。善,多肽的固相合成工藝

6、越來越成熟并逐漸占據(jù)了第二,基于合成方法的不同,通常認(rèn)為液相合成多肽化學(xué)合成的主導(dǎo)地位,但液相法是經(jīng)典的多肽法較適于合成短肽,固相合成法更適于合成中、長肽。合成方法,具有產(chǎn)物純度高等優(yōu)點(diǎn),目前仍然是制備但是這也并不絕對,例如隨著固相合成工藝的成熟和普及,現(xiàn)在很多只有4,5個氨基酸的短肽也采用固相[作者簡介]王鵬,男,主管藥師,主要從事化學(xué)藥品技術(shù)審評研究。法制備,一些長肽為解決困難序列、純度等問題則先聯(lián)系電話:(010)68585566-545,E2mail:wangp@cde.org.cn。采用液相方法合成短肽片斷,然后將該片斷應(yīng)用到固102中國新藥雜志2010年第19卷第2

7、期ChineseJournalofNewDrugs2010,19(2)相合成中。因此,研究者需根據(jù)目標(biāo)肽的特點(diǎn)和自身HBTU的縮合產(chǎn)率高,并且能夠減少甚至排除消旋試驗(yàn)條件、試驗(yàn)經(jīng)驗(yàn)等選擇合適的制備工藝。和副反應(yīng)的發(fā)生。研究者需要充分了解這些縮合方第三,過去曾認(rèn)為液相合成法可以大規(guī)模合成,法的特點(diǎn),再結(jié)合目標(biāo)肽的具體情況(包括氨基酸而固相合成法受樹脂載量等因素的影響,合成規(guī)模側(cè)鏈的情況)選擇適宜的縮合方法,研究資料中應(yīng)一般不大。但近年來隨著固相合成技術(shù)、設(shè)備的不明確縮合方法的選擇依據(jù)。③保護(hù)/