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《合成多肽藥物的合成工藝中關(guān)鍵問(wèn)題分析》由會(huì)員上傳分享，免費(fèi)在線閱讀，更多相關(guān)內(nèi)容在應(yīng)用文檔-天天文庫(kù)。
1、ChineseJournalofNewDrugs2010,19(2)·新藥申報(bào)與審評(píng)技術(shù)·★指導(dǎo)原則解讀系列專題(十六)合成多肽藥物的合成工藝中關(guān)鍵問(wèn)題分析王鵬(國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局藥品審評(píng)中心,北京100038)[摘要]文中主要結(jié)合藥品注冊(cè)技術(shù)審評(píng)過(guò)程中遇到的常見(jiàn)問(wèn)題對(duì)《合成多肽藥物藥學(xué)研究技術(shù)指導(dǎo)原則》中合成工藝部分中的一些關(guān)鍵問(wèn)題進(jìn)行歸納和分析,對(duì)本指導(dǎo)原則中的一些技術(shù)要求,如起始原料的要求、合成工藝申報(bào)資料的要求等進(jìn)行深入和細(xì)化的闡述,同時(shí)對(duì)指導(dǎo)原則起草過(guò)程中存在爭(zhēng)議的一些問(wèn)題進(jìn)行了說(shuō)明。[關(guān)鍵詞]合成多肽
2、;指導(dǎo)原則;合成工藝;技術(shù)要求[中圖分類號(hào)]R95[文獻(xiàn)標(biāo)志碼]C[文章編號(hào)]1003-3734(2010)02-0102-04AnalysisofkeyproblemsonsynthesisofsyntheticpeptidedrugsWANGPeng(CenterforDrugEvaluation,StateFoodandDrugAdministration,Beijing100038,China)[Abstract]BasedonGuidanceonChemistry,ManufacturingandContr
3、olsStudiesforSyntheticPeptideDrugsandthecommonissuesaboutdrugregistration,thispapersummarizedandanalyzedkeyproblemsonsynthesisofpep2tidedrugs.Anumberoftechnicalrequirements,suchastherequirementsforstartingmaterialsandsynthesisinforma2tion,weredeeplyclarified,an
4、dcontroversialissuesintheprocessofdraftingtheguidanceweredescribed.[Keywords]syntheticpeptide;guidance;synthesis;technicalrequirement有關(guān)合成多肽藥物的結(jié)構(gòu)確證和質(zhì)量研究,在多肽甚至蛋白質(zhì)的重要方法。因此,無(wú)論是在實(shí)際指導(dǎo)原則解讀系列專題(十五)中已有論述,本文主的藥物研究工作中還是在指導(dǎo)原則中都不可能簡(jiǎn)單要是結(jié)合藥品技術(shù)審評(píng)過(guò)程中遇到的一些共性問(wèn)題地區(qū)分兩種工藝的好與壞。研究者必須在充
5、分了解就合成多肽藥物的合成工藝研究中的幾個(gè)關(guān)鍵問(wèn)題兩種工藝優(yōu)缺點(diǎn)的基礎(chǔ)上,根據(jù)目標(biāo)肽的特點(diǎn)、合成對(duì)《合成多肽藥物藥學(xué)研究技術(shù)指導(dǎo)原則》做進(jìn)一的實(shí)際需要以及研究者自身的研制條件、經(jīng)驗(yàn)等選步解讀。擇合適的制備工藝。其中有3點(diǎn)需要特別關(guān)注:1合成工藝的選擇第一,研究者必須充分了解固相和液相兩種工藝在日常審評(píng)工作中會(huì)遇到一些研究者提出這樣的優(yōu)缺點(diǎn)。指導(dǎo)原則對(duì)此有相對(duì)比較詳細(xì)的表述,總的問(wèn)題:多肽合成是采用固相合成工藝好呢?還是結(jié)起來(lái):液相工藝的優(yōu)點(diǎn)是每步中間體均可以純化,液相工藝好?國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局藥品審評(píng)中可以得到高
6、純度的產(chǎn)品,缺點(diǎn)是費(fèi)時(shí)費(fèi)力,自動(dòng)化程心(CDE)更傾向于哪種工藝?度不高;固相工藝恰好相反,其優(yōu)點(diǎn)是能夠?qū)崿F(xiàn)自動(dòng)液相和固相合成工藝是多肽化學(xué)合成的兩種主化,缺點(diǎn)是由于每步的中間體不能純化,粗品的純度要合成工藝。盡管隨著技術(shù)、設(shè)備的不斷發(fā)展、完不如液相合成產(chǎn)物,需要有可靠的分離、純化手段。善,多肽的固相合成工藝越來(lái)越成熟并逐漸占據(jù)了第二,基于合成方法的不同,通常認(rèn)為液相合成多肽化學(xué)合成的主導(dǎo)地位,但液相法是經(jīng)典的多肽法較適于合成短肽,固相合成法更適于合成中、長(zhǎng)肽。合成方法,具有產(chǎn)物純度高等優(yōu)點(diǎn),目前仍然是制備但是這也并
7、不絕對(duì),例如隨著固相合成工藝的成熟和普及,現(xiàn)在很多只有4,5個(gè)氨基酸的短肽也采用固相[作者簡(jiǎn)介]王鵬,男,主管藥師,主要從事化學(xué)藥品技術(shù)審評(píng)研究。法制備,一些長(zhǎng)肽為解決困難序列、純度等問(wèn)題則先聯(lián)系電話:(010)68585566-545,E2mail:wangp@cde.org.cn。采用液相方法合成短肽片斷,然后將該片斷應(yīng)用到固102中國(guó)新藥雜志2010年第19卷第2期ChineseJournalofNewDrugs2010,19(2)相合成中。因此,研究者需根據(jù)目標(biāo)肽的特點(diǎn)和自身HBTU的縮合產(chǎn)率高,并且能夠減少
8、甚至排除消旋試驗(yàn)條件、試驗(yàn)經(jīng)驗(yàn)等選擇合適的制備工藝。和副反應(yīng)的發(fā)生。研究者需要充分了解這些縮合方第三,過(guò)去曾認(rèn)為液相合成法可以大規(guī)模合成,法的特點(diǎn),再結(jié)合目標(biāo)肽的具體情況(包括氨基酸而固相合成法受樹(shù)脂載量等因素的影響,合成規(guī)模側(cè)鏈的情況)選擇適宜的縮合方法,研究資料中應(yīng)一般不大。但近年來(lái)隨著固相合成技術(shù)、設(shè)備的不明確縮合方法的選擇依據(jù)。③保護(hù)/
